O grande destaque do terceiro dia do congresso da American Diabetes Association (ADA 2023) foi a apresentação dos resultados dos trials OASIS-1 e PIONEER PLUS.
Dos últimos anos para cá, o congresso da ADA vem contando com uma infinidade de apresentações interessantes e em direção ao futuro do tratamento do diabetes e da obesidade, condições intimamente relacionadas. Na edição 2023, em especial, os agonistas de GLP-1 se destacaram, com novas formulações ganhando destaque.
Contexto sobre agentes antiobesidade
Tais medicações representam uma mudança de paradigma a ponto de se criar o conceito de “agentes antiobesidade de segunda geração”, capazes de promover perda de peso em patamares próximos ou superiores a 15% do peso. Uma questão relevante é que a única via de administração disponível para tratamento da obesidade no momento é a via subcutânea (temos a liraglutida e a semaglutida como terapias aprovadas nesse momento, ainda que a tirzepatida deva ter aprovação nos Estados Unidos até o final de 2023 para este fim). Nesse contexto, medicações que apresentem alta eficácia e ao mesmo tempo possam ser utilizadas por via oral, facilitando a aderência, tornam-se importantes opções dentro de um arsenal variado que possibilite uma medicina mais personalizada. Foi apresentado também no congresso ADA 2023 o resultado do estudo de fase 2 com o Orforglipron, um agonista oral de GLP-1 de molécula pequena, capaz de ativar o receptor de GLP-1 de forma seletiva, com um impacto gigante na perda de peso para uma terapia oral.
Considerações sobre semaglutida oral
Já a semaglutida oral foi desenvolvida inicialmente com objetivo de controle do diabetes. Diversos estudos da série PIONEER demonstraram um excelente impacto nesse quesito e segurança cardiovascular (o CVOT definitivo ainda não foi lançado – o PIONEER 6 foi interrompido assim que atingiu o índice de não inferioridade e não houve tempo para o surgimento de eventos suficientes para comprovar superioridade). No entanto, a perda de peso no estudo foi menor do que a semaglutida subcutânea pela dose utilizada e sobretudo por se tratar de uma população diabética onde sabidamente os efeitos na perda de peso são menores, em cerca de 30%. Por isso, a série de estudos OASIS busca esclarecer o impacto da semaglutida oral na perda de peso com uma dose maior, de 50 mg. O OASIS-1 foi publicado concomitantemente ao simpósio no jornal The Lancet.
Para a elaboração da dose de 50 mg, foi necessário que o laboratório alterasse a molécula, de forma que a biodisponibilidade fosse maior. Os autores explicaram, ainda, que uma vez que a substância é digerida, a molécula é exatamente a mesma que a utilizada por via subcutânea.
Métodos do estudo OASIS-1
O OASIS-1 foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, duplo cego, placebo controlado, com duração total de 68 semanas (16 semanas de escalonamento de doses, 52 semanas de fase ativa e sete semanas de follow up). A média de idade do estudo foi de 50 anos, com maioria composta por mulheres (cerca de 71 a 74% – repare que o desenho dos clinical trials para obesidade são – e de fato devem ser – muito parecidos). Os critérios de inclusão foram idade maior que 18 anos, IMC maior que 27 kg/m2 com uma comorbidade adicional ou maior que 30 kg/m2. Foram excluídos pacientes com diabetes.
O IMC médio inicial foi de 37 kg/m2 e o peso médio inicial, 104 kg. Ao final, foram randomizados 667 participantes entre placebo e semaglutida oral na dose de 50 mg. O objetivo primário do estudo foi avaliar o percentual de perda de peso na semana 72 e o objetivo secundário foi avaliar a proporção de pacientes que atingiram perdas de 5, 10,15 e 20%.
Resultados
A semaglutida oral conseguiu atingir um grande resultado, equiparável ao resultado dos estudos STEP com a semaglutida subcutânea na dose de 2,4 mg semanal. Os percentuais de perda de peso foram os seguintes, respectivamente, para os grupos Sema e placebo:
- On Treatment (Como um “intention to treat”): -15,1% vs – 2,4% (diferença de -12,7%; IC 95%; -14,2 a -11,3; p<0,0001).
- In trial: -17,4% vs -1,8% (diferença estimada de -15,6%; IC 95%; -17,1 a -14,2%)
Com relação aos desfechos secundários, observe a comparação entre a semaglutida 50 mg e o grupo placebo (todos com diferença estatisticamente significativa) e a proporção de pacientes que perderam percentuais crescentes de peso, na estimativa in trial:
> 5%: 89,2% vs 24,5%;
> 10%: 74,7% vs. 11,8%; > 15%: 58,5% vs. 5,3%; > 20%: 31,2% vs 2,4%.
Houve uma redução média de IMC de 5,6, o que significa dizer que em média, quem utilizou a semaglutida oral na dose de 50 mg, “desceu” um degrau na classificação de obesidade (Grau II para grau I, obesidade para sobrepeso, sobrepeso para IMC normal).
Com relação aos demais fatores de risco cardiovasculares, a semaglutida oral também teve impacto, ainda que discreto, ao reduzir a pressão arterial sistólica (-6,6 mmhg), hemoglobina glicada (mesmo que em pacientes não diabéticos – -0,3%) e um impacto basicamente neutro no perfil lipídico numa análise sensitiva realizada, ainda que favorável à semaglutida (Diminuição de LDL, aumento de HDL e redução de triglicérides).
Conclusão
Mais uma vez, os efeitos colaterais mais comuns foram gastrointestinais. 51,8% tiveram náuseas versus 15,3% do grupo placebo; 24% apresentaram vômitos vs. 3,6% do grupo placebo, de intensidade leve a moderada. E mais uma vez, os efeitos foram mais intensos nas primeiras 20 semanas de uso e titulação de doses.
Chamou a atenção a descrição de 13% de pacientes que apresentaram alterações de sensibilidade cutânea, imprecisas, na maioria das vezes entendidas como parestesias, mas também leves e que não levaram a descontinuação da medicação.
Aliás, 5,7% descontinuaram a medicação no grupo semaglutida enquanto 3,6% abandonaram devido a reações adversas no grupo placebo. Não houve diferença na incidência de eventos adversos graves entre os grupos, como episódios de pancreatite ou câncer.
Mensagem prática
A semaglutida oral na dose de 50 mg se junta a outras alternativas como opção para o tratamento da obesidade, condição que há cerca de meia década atrás carecia de opções terapêuticas. Em breve devemos ver ainda mais opções, como a tirzepatida, novos agonistas de GLP-1 orais e novos triplo agonistas, caso estes mantenham o sucesso e segurança esperados nos estudos de fase 3. A perspectiva para o tratamento da obesidade é excelente.
Não deixe de conferir os resultados do estudo PIONEER PLUS que também cobrimos no congresso da ADA e que em breve estará disponível no portal. Esse estudo também avaliou a semaglutida oral, agora nas doses de 25 mg e 50 mg, porém com foco no controle do diabetes, comparado às doses menores de 14 mg utilizadas nos demais estudos da série PIONEER.
29 mar. 2024 
3 min. 
