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Descoberta nova substância antibiótica contra bactérias Gram-negativas

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Apesar da progressiva disseminação de resistência a antimicrobianos, o desenvolvimento de novos antibióticos ainda é menor do que a demanda mundial.

Bactérias Gram-negativas configuram um desafio, uma vez que, ao mesmo tempo em que possuem grande variedade de mecanismos de resistência a antimicrobianos, possuem características intrínsecas que dificultam a criação de antibióticos ativos contra elas. A presença de membrana extracelular configura uma barreira protetora, muitas vezes impedindo que moléculas de substâncias com potencial para se tornarem antibióticos atinjam seu alvo.

Muitos dos antibióticos com ação contra Gram-negativos utilizados atualmente são produtos derivados de substâncias sintetizadas por outros organismos, como os aminoglicosídeos, tetraciclinas e alguns betalactâmicos.

Antibiótico contra Gram-negativas

Baseados nesse fato, cientistas procuraram investigar substâncias produzidas por bactérias que pudessem ter efeito antibiótico e serem potenciais alvos para o desenvolvimento de novas drogas.

Os gêneros Photorhabdus e Xenorhabdus englobam bactérias que vivem em simbiose com nematódeos, fazendo parte de seu microbioma intestinal. Como enterobactérias seriam seus principais competidores, especulou-se que pudessem produzir moléculas que inibissem o crescimento ou matassem essas bactérias.

Para conferir vantagem evolutiva, tais moléculas não poderiam ser tóxicas aos nematódeos e deveriam ter a capacidade de se espalhar pelo corpo do verme. Essas características demonstrariam baixa toxicidade e boa farmacocinética, além de ação contra bactérias Gram-negativas.

A partir de diferentes cepas de espécies de Photorhabdus e Xenorhabdus, cientistas identificaram que extratos derivados de P. khanii eram capazes de inibir o crescimento de Escherichia coli em placas de Petri. Estudos moleculares desses extratos levaram à identificação do composto ativo responsável por essa ação antibiótica, a qual foi batizada de darobactina, e cuja descoberta foi publicada recentemente na revista Nature.

A darobactina tem atividade bactericida razoável contra diversas bactérias Gram-negativas, incluindo E. coli e Klebsiella pneumoniae – importantes espécies patogênicas para o homem – com resistência a polimixinas e carbapenêmicos ou produtoras de ESBL. Tem pouca atividade contra bactérias Gram-positivas e contra comensais da microbiota intestinal, como Bacteroides spp.

Uma vez que possui alto peso molecular, o que impediria sua passagem através da membrana extracelular, supõe-se que a darobactina aja de forma similar às polimixinas, atuando nas moléculas de LPS da membrana bacteriana. Outra característica importante observada durante os estudos é que a exposição a altas concentrações de darobactina foi capaz de induzir mutações que conferiram resistência à sua ação. Entretanto, os mutantes resistentes tornaram-se menos virulentos, o que teoricamente se refletiria em menor capacidade de causar infecção.

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Testes em modelos animais de infecção mostraram que a darobactina é capaz de gerar níveis séricos que permanecem acima da MIC para E. coli por 8 horas, além de não demonstrar toxicidade na dose utilizada. Em modelos de septicemia, a molécula também apresentou resultados que sugerem eficácia em infecções contra Gram-negativos, incluindo cepas de E. coli, K. pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.

Esses resultados são ainda muito prematuros, mas, considerando a dificuldade de desenvolvimento de novos antibióticos, especialmente os com ação contra bactérias Gram-negativas, podem representar mais uma arma no arsenal da luta contra organismos multirresistentes.

Autor:

Referência bibliográfica:

  • Imai, Y. I. et al. A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. Nature 2019. https://doi.org/10.1038/ s41586-019-1791-1

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