As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de mortalidade de pessoas com diabetes tipo 2 (DM2). Tais pacientes têm 2 a 4 vezes mais chances de desenvolver doença coronariana e acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, e 1,5 a 3,6 vezes mais chances de morrer devido a essas complicações. De acordo com uma grande metanálise, com mais de 174 mil pacientes, cada 38mg/dl de redução no LDLc reduz em 16% o risco de evento cardiovascular, reforçando o papel causal da hipercolesterolemia na patogênese desses eventos. O tratamento da hipercolesterolemia tem como principal objetivo a redução do risco de eventos cardiovasculares, considerando o papel do LDLc na gênese e progressão da doença aterosclerótica.
Entretanto, mesmo em curso do tratamento otimizado com a dose mais potente possível de estatinas, os pacientes seguem sob risco de novos eventos, o chamado risco residual. Estudos já apontam que nessa conjuntura, reduções adicionais do LDLc têm impacto limitado na redução de risco. Assim, surgem outros potenciais alvos terapêuticos.
Nesse contexto, um painel de cientistas discutiu novas terapias em potencial para melhorar o risco residual cardiovascular relacionado ao diabetes em um simpósio no domingo, 25 de junho, no congresso da American Diabetes Association 2023.
Anne Tybjærg-Hansen, MD, DMSc, Médica Chefe do Departamento de Bioquímica Clínica e Genética Molecular, do Copenhagen University Hospital, debateu o papel dos triglicerídeos para o risco residual de doença cardiovascular no diabetes. Os trials envolvendo fibratos falharam na redução de risco CV, porém foi demonstrado que apesar da redução dos triglicerídeos, o nível de outros marcadores como apoB e colesterol não HDL não foram reduzidos, o que poderia justificar a ineficácia.
Jan Borén, MD, PhD, Professor e Diretor do Instituto de Medicina, Academia Sahlgrenska da Universidade de Gotemburgo, abordou dois novos alvos: APOC3 e ANGPTL3. A primeira atua como fator inibitório da lipase lipoprotéica, podendo levar a hipertrigliceridemia. O agente inibitório Volanesorsen, reduz drasticamente o nível de triglicerídeos, porém sem redução de risco cardiovascular. A droga reduz o risco de pancreatite e está indicada em casos de hiperquilomicronemia e lipodistrofias parciais.
Já o ANGPTL3 tem maior ação nos tecidos periféricos, atuando localmente na expressão de LPL e de lipase endotelial. Seu inibidor, o Evinacumab leva a redução adicional não só do LDLc, mas também de partículas remanescentes ricas em colesterol e triglicerídeos, reduzindo o não HDL e apoB. Apesar de ainda não ter estudos que demonstre benefício cardiovascular, seu mecanismo e perfil de ação parecem promissores.
Por fim, Calvin Yeang, MD, PhD, professor assistente da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia, abordou as evidências sobre a Lipoproteína(a) na avaliação do risco residual. A lp(a) é uma partícula carreadora de colesterol, similar ao LDL, diferindo deste pela ligação da Apo(a) a Apo B-100. Níveis plasmáticos elevados estratificam pacientes a um maior risco cardiovascular. A presença da Apo(a) reduz a captação pelo receptor de LDLc, acumula fosfolípides mais oxidáveis, facilitando a deposição subendotelial, com ativação macrofágica e maior potencial aterogênico e inflamatório. Por fim, a Apo(a) tem similaridade estrutural com o plasminogênio, atuando como agonista competitivo, com efeito pró trombótico, por reduzir sua ação na degradação do trombo de fibrina.
A lp(a) tem seus níveis determinados geneticamente, sendo considerada a dislipidemia genética mais comum, afetando 20 a 30% da população. É preditor independente para doença coronariana, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, além de estenose valvar aórtica (por calcificação). Não responde ao uso de estatinas ou fibratos, porém pode ter seus níveis reduzidos por iPCSK9, Niacina, Anacetrapibe, estrogênio oral e aspirina.
Algumas diretrizes têm sugerido o rastreio universal de lp(a), considerando que sua presença aponta maior risco, podendo indicar tratamento mais precoce com estatinas. Entretanto, ainda não temos evidências suficientes para indicar a redução de seus níveis como alvo terapêutico. Estudos com novos agentes, ainda em desenvolvimento, poderão esclarecer se o papel da lp(a) é apenas limitado a um marcador de risco ou potencial alvo na redução do risco residual.
21 dez. 2023 
1 min. 
