As principais diretrizes recomendam o uso de estatinas de alta potência para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Alguns estudos vêm sugerindo que a combinação de medicações pode ter eficácia maior e menor risco que aumentar a dose da estatina.
O ezetimibe atua inibindo a absorção de colesterol no intestino, o que reduz o seu acúmulo no fígado e aumenta o seu clearence do sangue. Sua associação a uma estatina de potência menor poderia ser uma alternativa tanto para alcançar os níveis desejados de colesterol quanto para reduzir a dose de estatina necessária.
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Algumas metanálises mostraram que essa combinação pode ser comparável ao uso de estatinas de alta potência, porém não há estudos randomizados que avaliaram essas estratégias no longo prazo em pacientes com doença cardiovascular já estabelecida.
Baseado nisso, foi feito um estudo, o RACING trial, publicado recentemente, comparando a segurança e eficácia do uso de estatinas de potência moderada associada ao ezetimibe e a monoterapia com estatinas de alta potência em pacientes com doença cardiovascular de muito alto risco.
Métodos do estudo e população envolvida
Foi um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, realizado em 26 centros da Coreia do Sul. Os pacientes deveriam ter doença cardiovascular estabelecida, com indicação de estatina de alta potência para alcançar um LDL menor que 70mg/dL. Doença cardiovascular estabelecida foi considerada como: infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio, síndrome coronariana aguda (SCA), história de revascularização coronariana ou outras revascularizações arteriais, acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) ou doença arterial periférica (DAP).
O objetivo inicial do estudo era avaliar a não inferioridade da estatina de potência moderada associada a ezetimibe em comparação a estatina de alta potência em monoterapia na ocorrência do desfecho primário em 3 anos de seguimento. O objetivo secundário era testar se essa combinação seria superior em alcançar um LDL menor que 70mg/dL.
Os pacientes elegíveis eram randomizados na razão 1:1 para receber rosuvastatina 10mg associado a ezetimibe 10mg ou rosuvastatina 20mg 1x ao dia. O aumento ou redução da dose da medicação poderia ser feito pelo médico assistente se houvesse justificativa detalhada. Dados clínicos e laboratoriais foram obtidos na inclusão do estudo, em 2 e 6 meses e após 1, 2 e 3 anos.
O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, eventos cardiovascular maiores (revascularização coronariana ou periférica ou internações por eventos cardiovasculares) e AVC não fatal em 3 anos.
O desfecho secundário foi dividido em desfecho de eficácia e de segurança. Desfechos de eficácia eram a proporção de pacientes com redução do colesterol abaixo de 70mg/dL em 1,2 e 3 anos; morte por todas as causas, desfechos cardiovasculares maiores e AVC não fatal; porcentagem de redução de LDL e qualquer componente individual do desfecho primário.
Os desfechos de segurança eram a descontinuação da medicação ou redução da dose por intolerância ou a ocorrência de eventos clínicos adversos: diagnóstico de diabetes, eventos adversos musculares, hepáticos ou de vesícula ou diagnóstico de câncer.
Resultados
De 2017 a 2018 foram randomizados 3780 pacientes, sendo 1894 para o grupo estatina associado a ezetimibe (terapia combinada) e 1886 para o grupo estatina em monoterapia. Os dois grupos tinham características semelhantes, com idade média de 64 anos, 75% homens, 40% com IAM prévio, 66% com angioplastia prévia e 37% com diabetes.
O desfecho primário ocorreu em 9,1% dos pacientes no grupo com terapia combinada e 9,9% no grupo com monoterapia. Morte cardiovascular, eventos cardiovasculares maiores e AVC não fatal foram semelhantes nos dois grupos e os critérios de não inferioridade foram atingidos.
Em relação aos desfechos secundários, LDL menor que 70mg/dL foi encontrado em 73%, 75% e 72% dos pacientes do grupo com tratamento combinado no primeiro, segundo e terceiro anos de seguimento e 55%, 60% e 58% dos pacientes do grupo monoterapia nos respectivos períodos. Foi feita uma análise pós-hoc para avaliar a proporção de pacientes com LDL menor que 55mg/dL e estes valores foram encontrados em 42%, 45% e 42% dos pacientes no primeiro, segundo e terceiro anos no grupo com terapia combinada e em 25%, 29% e 25% dos pacientes no grupo em monoterapia. O LDL médio foi 58mg/dL no grupo terapia combinada e 66mg/dL no grupo monoterapia (p < 0,01).
A suspensão da medicação ou redução de dose por efeitos adversos ou intolerância ocorreu em 4,8% no grupo terapia combinada e 8,2% no grupo em monoterapia (p < 0,0001).
Comentários e conclusão
Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, com muito alto risco cardiovascular, estatina de moderada potência associada a ezetimibe foi não inferior a estatina de alta potência em relação ao desfecho composto de morte cardiovascular, eventos cardiovasculares maiores e AVC não fatal no seguimento de 3 anos. Houve maior proporção de pacientes com LDL abaixo de 70mg/dL no grupo com terapia combinada, assim como menor taxa de suspensão ou redução da dose de medicação neste grupo.
O uso de ezetimibe já havia sido avaliado em estudos prévios, porém seu uso era associado a estatina em dose semelhante nos dois grupos comparados. Além disso, as estatinas avaliadas eram de potência moderada.
Uma das limitações é que esse não foi um estudo cego, o que pode ocasionar algum viés em relação ao relato de sintomas pelos pacientes. Apesar disso, levantou algumas hipóteses a serem testadas em novos ensaios clínicos de superioridade, já que este estudo foi de não inferioridade, e é o primeiro a avaliar a associação de estatina e ezetimibe no paciente de muito alto risco por um longo período.
Se confirmados esses achados, talvez seja mais interessante usar a associação de medicações do que dobrar a dose de estatina por exemplo, já que este grupo parece atingir níveis mais baixos de LDL que o grupo que usou estatina em dose maior.
9 abr. 2024 
4 min. 
