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ADA 2021: novos estudos com agonistas de GLP-1 para controle do diabetes

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Para completar a noite de novidades, a sessão científica deste sábado, do congresso da American Diabetes Association (ADA 2021), teve outros dois destaques: os estudos AMPLITUDE-M e SUSTAIN FORTE, ambos avaliando agonistas de GLP-1 no diabetes.

médico medindo glicose de paciente com diabetes e em uso de agonistas de GLP-1

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Agonistas de GLP-1

O trial “Efficacy and safety of Efpeglenatide in Patients with T2DM inadequately controlled with diet and exercise” (AMPLITUDE-M) foi um estudo de fase 3 que avaliou o epfeglenatide semanal (um agonista de GLP-1) e seu impacto no controle do diabetes. No estudo fase 2, o efpeglenatide havia resultado em melhor controle glicêmico (a partir de 1 mg/semanal) e controle de peso (a partir de 3 mg semanais).

O RCT seguiu o desenho de grandes trials, sendo um estudo multicêntrico, duplo cego, que comparou as doses de 2, 4 e 6 mg/semana vs. placebo, como monoterapia para DM2, em proporção 1:1:1:1. Foram incluídos pacientes com taxa de filtração glomerular maior que 15 mL/min (o que é interessante pois pode nos fornecer dados sobre segurança para pacientes com DRC estádio IV, que atualmente tem poucas opções terapêuticas).

Um total de 406 pacientes foram randomizados. Efpeglenatide foi iniciado em 2 mg e a dose era escalonada a cada duas semanas até atingir a dose-alvo.

O objetivo era demonstrar a superioridade ao placebo na redução média de HbA1c na semana 30. Como objetivos secundários estavam o percentual de participantes com glicada < 7% na semana 30 e alteração na glicada na semana 56, além da avaliação do impacto no IMC na semana 30 e 56.

Os grupos eram homogêneos nas suas características de base, com glicada próxima a 8,1% (assim como no SURPASS-1 – já leu sobre ele?), IMC próximo a 34 kg/m² e idade média de 58 anos. A duração média de DM era de aproximadamente 5 anos.

Resultados do AMPLITUDE-M

Houve redução estatisticamente significativa da HbA1c em todos os grupos intervenção:

  • 1,1% comparado ao início no grupo 2 mg (-0,51 vs. placebo, p = 0,0054);
  • 1,5% comparado ao início no grupo 4 mg (-0,83% vs. placebo, p <0,0001);
  • 1,6% comparado ao início no grupo 6 mg (-1,04% vs. placebo, p <0,0001).

Dos pacientes que receberam 2 mg de efpeglenatide, 60% atingiram o objetivo secundário de meta de glicada < 7,0%; 65,3% no grupo 4 mg e 73,8% no grupo 6 mg, comparado a 25,5% no grupo placebo.

Com relação a redução de peso, houve uma redução estatisticamente significativa apenas nos grupos 4 mg e 6 mg (perda média de -1,1 kg no grupo 2mg, -3,2% em ambos os grupos 4 mg e 6 mg, comparado a -1,7 kg no grupo placebo). Atualmente, na luz dos resultados da semaglutida, esses não são resultados que saltam aos olhos.

Os eventos adversos foram similares entre os grupos, porém como esperado, no grupo 6 mg houve maior frequência de náuseas. Apenas uma hipoglicemia < 54 mg/dl foi detectada nos grupos 4 mg e 6 mg, sendo uma hipoglicemia grave no grupo 4 mg.

E aí, qual será o impacto e o papel dessa nova molécula no cenário atual de tratamento do DM?

SUSTAIN FORTE

Quando você achou que todos os estudos SUSTAIN já haviam sido publicados, se enganou! Soubemos a partir do STEP-1¹, publicado este ano no NEJM, que doses mais altas de semaglutida tem um impacto significativo no tratamento da obesidade, porém ainda não tínhamos dados sobre doses maiores no controle do diabetes.

Neste trial, também um RCT multicêntrico e duplo cego, 961 pacientes com DM2, com HbA1C entre 8,0 e 10,0%, foram randomizados para uso de semaglutida 1 mg vs. 2 mg semanal, via subcutânea, com o objetivo de avaliar o controle do DM (média de redução de HbA1C ao final de 40 semanas). Os pacientes podiam estar em uso de metformina e sulfonilureias.

Aqui, o tempo de duração do DM era maior que nos estudos previamente comentados (média de 9,2 a 9,8 anos), bem como a HbA1c inicial (média de 8,8%). O IMC era de 34 kg/m² aproximadamente em ambos os grupos. 100% dos pacientes em ambos os grupos estavam em uso de metformina e aproximadamente 53% em uso de sulfoniluréias, de forma equilibrada entre os grupos.

Havia um período de 12 semanas para escalonamento da dose e um segundo período de 28 semanas de manutenção.
O grupo 1 mg apresentou uma redução de glicada de -1,9%, comparado a -2,2% no grupo 2 mg, resultando numa diferença de -0,23% (-0,36 – 0,11 – IC 95%, P = 0.003). Houve redução de 6,2% no peso no grupo 1,0 mg e – 7,2% no grupo 2,0 mg (-0,98%, p = 0,0132), em análise per protocol.

57,5% dos pacientes em uso de 1,0 mg atingiram glicada < 7%, enquanto 67,6% atingiram o mesmo objetivo com a dose de 2,0 mg/semanal (OR 1,6).

Não houve um aumento significativo nos eventos adversos entre os grupos mesmo em sintomas de náuseas e vômitos (14,6% no grupo 1 mg vs. 14,4% no grupo 2 mg).

Conclusões

A sessão científica se limita à apresentação dos dados, porém cabe muita discussão a respeito do custo-benefício em se dobrar a dose de uma medicação ainda cara e inacessível para a maioria da população frente a um desfecho que, apesar de estatisticamente significativo, provavelmente não tem impacto clínico (no caso da redução adicional da HbA1c).

Evidentemente, as discussões a respeito da perda de peso induzida por essa classe em doses maiores não é o foco desta discussão, até porque tal desfecho já foi melhor avaliado em estudos desenhados para tal endpoint como desfecho primário (relembre os STEPs trials, sobretudo o STEP-1).

Resta saber se o aumento na dose da semaglutida pode ser capaz de reduzir ainda mais os eventos cardiovasculares (os MACEs) e também seu papel na prevenção cardiovascular numa população com perfil de prevenção primária. Mas aí já é outra história.

Estamos cobrindo o congresso da ADA 2021. Fiquem ligados no Portal PEBMED!

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Autor:

Referência bibliográfica:

  1. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. March 18, 2021
    N Engl J Med 2021; 384:989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
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