Dentre as diversas novidades apresentadas no congresso de 2023 da American Diabetes Association (ADA 2023), destaque para o estudo ONWARDS-1, que comparou o desempenho da insulina icodeca, de uso semanal, versus a glargina U100, no controle de pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) que nunca haviam utilizado insulina previamente. O estudo foi publicado de forma concomitante no New England Journal of Medicine (NEJM).
Considerações sobre insulina icodeca
A insulina icodeca é uma nova formulação de insulina basal, desenhada para uso semanal devido à sua meia-vida. Apesar de não fisiológico, a ideia por trás de uma insulina de “ultra-ultra” longa duração é facilitar a aderência ao tratamento, potencialmente melhorando a qualidade de vida dos pacientes. Considerando que esses fatores já trariam benefícios aos pacientes, o estudo teve um desenho de não inferioridade e utilizou como comparador ativo a insulina glargina.
Métodos do estudo ONWARDS-1
O ONWARDS-1 foi um estudo multicêntrico (143 centros, em 12 países) randomizado, open-label, desenhado da forma “treat-to-target”, ou seja, com o objetivo de titulação de doses até trazer a glicemia de jejum para um nível de 80 a 130 mg/dL. O estudo durou 78 semanas (52 semanas como fase principal e um período de extensão de 26 semanas, seguido por um follow up de cinco semanas).
Os pacientes incluídos tinham DM2, deveriam ser virgens de tratamento com insulina, idade acima de 18 anos, hemoglobina glicada inicial entre 7% e 11%, além de IMC menor que 40 kg/m². Em ambos os grupos os pacientes estavam em uso de antidiabéticos, incluindo agonistas de GLP-1 ou inibidores de SGLT-2. Apenas as sulfonilureias foram descontinuadas.
A dose inicial de icodeca (700U) foi de 70U por semana e a dose inicial de glargina, 10U por dia.
O endpoint primário foi a mudança da hemoglobina glicada (HbA1c) do basal para a semana 52; o endpoint secundário confirmatório foi o percentual de tempo no alvo de glicemia entre 70 e 180 mg/dL (time in range, ou TIR) aferido por métodos de Continuous Glucose Monitoring (CGM) entre as semanas 48 e 52.
Resultados
A média de idade dos participantes do estudo foi de 59 anos, com A1c média inicial de 8,5% e glicemia de jejum média de 185 mg/dL. 91% dos participantes estavam em uso de metformina, cerca de 35% em uso de inibidores de SGLT-2 e 18% em uso de agonistas de GLP-1. Quanto ao endpoint primário, os resultados foram os seguintes:
- No grupo icodeca, a Hba1c foi de 8.50% para 6.93% (−1.55%) – No grupo glargina, a redução foi de 8,44% para 7,12% (−1,35%) (Diferença estimada −0,19%; IC 95%, −0,36 a −0,03).
- O estudo foi desenhado inicialmente para não inferioridade (P<0,001), mas acabou provando até mesmo superioridade (P=0,02). Não houve diferença estatística quanto à hipoglicemias.
Com relação ao endpoint secundário confirmatório (TIR), o grupo icodeca foi significativamente superior ao grupo glargina (71,9% vs 66,9%; diferença estimada 4,27 – IC 95%, 1,92 a 6,62; p < 0,001). Um ponto importante é que a média de dose de insulina utilizada diária foi muito parecida nos dois grupos (214 por semana ou 31U por dia no grupo icodeca vs. 222U ou 32U por dia no grupo glargina).
Quanto às hipoglicemias, houve uma tendência a maior número de episódios no grupo icodeca (0,3 eventos por pessoa-ano no grupo icodeca vs 0,16 no grupo glargina na semana 52; RR 1,64; IC 95%, 0,98 a 2,75), mas sem um impacto tão significativo em termos clínicos. Vale lembrar que o comparador foi a glargina, uma insulina já segura do ponto de vista de hipoglicemias.
Série ONWARDS
O ONWARDS-3 foi um estudo lançado concomitantemente (publicado no Lancet) que avaliou a icodeca comparada à degludeca, porém foi um estudo um pouco mais curto 26 semanas com um período de follow-up de 5 semanas após. Nesse estudo, o resultado foi muito parecido – não apenas houve não inferioridade da icodeca em relação à degludeca como houve uma discreta superioridade. O estudo foi publicado no JAMA.
O ONWARDS-6 está em andamento e avaliará o impacto da icodeca em pacientes com DM1.
Conclusões e mensagem prática
Os dados mostram sobretudo que a icodeca foi eficaz e segura para uso, apesar de sua posologia pouco usual. A facilidade que esse tratamento pode oferecer é o principal marco dessa insulina. Contudo, sobram diversas dúvidas de mundo real tais como o que fazer caso o paciente adoeça entre uma dose e outra e precise de rápidas titulações da dose, estratégias a se utilizar caso se titule a dose de forma excessiva e variações com dias de atividade física, por exemplo. Contudo, surge mais uma opção (agora não agonista de GLP-1, que está saindo de todos os cantos no congresso — felizmente) para manejo de uma condição tão heterogênea como é o DM2.
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8 abr. 2024 
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