No primeiro dia do congresso da American Diabetes Association (ADA 2023) foi apresentado um estudo de fase 2 sobre o Orfoglipron, um agonista de GLP-1 oral não peptídeo. Apesar de ser um estudo de fase 2, seu potencial chamou atenção por se tratar de uma nova molécula, de uso via oral, com impacto na perda de peso. O estudo foi concomitantemente publicado no New England Journal of Medicine (NEJM).
ORFORGLIPRON
O estudo sobre o Orforglipron foi um ensaio clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, de fase 2. A média de idade do estudo foi de 54 anos, com maioria composta por mulheres (cerca de 59%) e brancos (91%). Os critérios de inclusão foram idade maior que 18 anos, IMC maior que 27 kg/m2 com uma comorbidade adicional ou maior que 30 kg/m2. Foram excluídos pacientes com diabetes.
O IMC médio inicial foi de 37,9 kg/m2 e o peso médio inicial, 108,7 kg.
Ao final, foram randomizados 272 participantes entre placebo e orforglipron nas doses 12, 24, 36 ou 45 mg.
O objetivo primário do estudo foi avaliar o percentual de perda de peso na semana 26 e o objetivo secundário o percentual de perda de peso na semana 36 (é importante lembrar que sendo um estudo de fase 2, o tempo de duração é menor e em geral o efeito de medicações anti obesidade costuma ser maior em 72 semanas).
O orforglipron atingiu grande potencial de perda de peso
O orforglipron atingiu grande potencial de perda de peso. Após 26 semanas (desfecho primário) e 36 semanas (secundário), respectivamente:
Placebo: -2,0% e -2,3%
12 mg: -8,6% e -9,4%
24 mg: -11,2% e -12,5%
36 mg: -12,3% e -13,5%
45 mg: -12,6% e -14,7%
Vale destacar que de 46 a 75% dos participantes (da menor para a maior dose) perderam pelo menos 10% do peso após 36 semanas, enquanto apenas 9% no grupo placebo.
SEGURANÇA
Como esperado para a classe, os efeitos colaterais mais comuns foram gastrointestinais. De 37 a 58% tiveram náuseas (sobretudo no grupo 24 mg, que teve um escalonamento mais rápido da droga) versus 10% do grupo placebo; 14 a 32% apresentaram vômitos (versus 6% do grupo placebo), porém também a exemplo dos demais trials, a grande maioria foi apenas de intensidade leve a moderada, sendo que 10 a 17% descontinuaram a medicação, da menor para maior dose. Não houve diferença na incidência de eventos adversos graves entre os grupos.
PERSPECTIVAS
Os autores discutem que o mecanismo de ação do orforglipron pode ser um dos fatores que traz alta eficácia. Por se tratar de um agonista enviesado, sua forma de ativação do receptor de GLP-1 leva a maior ativação da via AMPc e menor ativação da via da beta arrestina (publicamos no portal previamente uma explicação sobre a beta arrestina e seu papel na resposta aos agonistas de GLP-1, não deixe de conferir!), que é responsável pela internalização do receptor de GLP-1. O mesmo mecanismo acontece com a tirzepatida.
Trata-se portanto de um estudo de fase 2, porém que ilustra uma medicação com potencial muito interessante para o tratamento da obesidade por apresentar resultados impactantes e utilizada por via oral. Não à toa foi publicado no NEJM. O estudo fase 3 virá trazendo provavelmente mais uma opção para o arsenal terapêutico da obesidade que, nos últimos 5 anos, parece ter avançado 50.
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8 abr. 2024 
3 min. 
