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Analisando desfechos compostos no TOGETHER TRIAL, estudo da Fluvoxamina para Covid-19

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A dita prática clínica baseada em evidências (PCBE), ou seja, utilizar conceitos e conhecimentos sobre a Medicina Baseada em Evidências (MBE) no cuidado de pacientes individuais, requer ao menos que se saiba como avaliar um estudo clínico. Assim, nesse processo, devemos considerar três pontos principais:

  1. A sua aplicabilidade, ou seja, o quanto a pergunta clínica respondida pelo estudo é semelhante a nossa pergunta, a qual representa uma necessidade de informação que surge no encontro com um paciente. 
  2. O sua validade metodológica, ou seja, o risco de viés determinado pela forma como o estudo foi concebido e realizado.
  3. A interpretação dos resultados, do ponto de vista de magnitude, avaliando a(s) medida(s) de impacto descrita(s) e de precisão (avaliando o intervalo de confiança e sua relação com limiares de relevância clínica que estabelecemos antes mesmo de avaliarmos o estudo).

Ouça também: Podcast da Pebmed: fluvoxamina na COVID-19 (TOGETHER trial), “antes só que mal acompanhado!”

Recentemente publicado temos um estudo que, embora realizado de forma válida metodologicamente, possui críticas quanto a sua aplicabilidade e à forma como seus resultados foram interpretados e divulgados mundialmente, o TOGETHER TRIAL. Esse foi um ensaio clínico tipo plataforma, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, adaptativo, realizado em 11 centros clínicos ambulatoriais no Brasil, cujo objetivo foi responder a seguinte pergunta clínica: 

O tratamento ambulatorial com fluvoxamina em comparação ao placebo reduz o risco de hospitalização em pacientes com Covid-19 e fator de risco para piora clínica?

P (população): 1.472 pacientes adultos (Idade média = 50 anos) sintomáticos (até 7 dias, média de dias de sintomas antes da randomização = 4d) com diagnóstico confirmado para SARS-CoV-2 e ao menos um fator de risco conhecido para evoluir com doença grave: (diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica que requer pelo menos um medicamento oral para o tratamento, doenças cardiovasculares com necessidade de tratamento, doença pulmonar sintomática e/ou em tratamento (enfisema, fibrose pulmonar, asma), tabagismo, obesidade, pacientes transplantados, doença renal crônica (estágio IV ou em diálise), imunossupressão (equivalente a pelo menos 10 mg de prednisona por dia) e / ou outra terapia imunossupressora), história de câncer nos últimos 5 anos ou em tratamento atual, ≥50 anos de idade e/ou ausência de vacinação para Covid-19).

I (intervenção): Fluvoxamina (100 mg 2x/dia por 10 dias) para 739 pts;

C (comparação): Placebo para 733 pts;

O (“outcomes” ou Desfechos): Primário: Composto de observação na emergência por período > 6 horas ou hospitalização por Covid-19 em seguimento de até 28 dias após a randomização; Secundário(s): Eliminação viral no dia 7, tempo para hospitalização, mortalidade e reações adversas ao medicamento.

Veja mais: Atividade Física e Covid-19: existe algum tipo de exercício que pode facilitar ou dificultar esse cenário? [vídeo]

Analisando desfechos compostos no TOGETHER TRIAL, estudo da Fluvoxamina para Covid-19. 

Resultados

Na análise do desfecho primário, por intenção de tratamento, a taxa [%] de pacientes observados em um pronto-socorro por > 6 horas ou hospitalizados devido à Covid-19 foi de: 

  • Fluvoxamina: 79 de 741 [11%]  Vs. Placebo: 119 de 756 [16%]
  • Risco Relativo  [RR] 0·68; [IC95%]: 0·52–0·88, logo uma Redução de Risco Relativo [RRR] de 32%
  • Diferença de Risco Absoluto [ARR] 5·0% (16%-11%); logo um NNT de 25; (com probabilidade de superioridade de 99·8%, acima do limiar pré-estabelecido de 97·6%)

OBS: no desfecho primário composto, 87% foram hospitalizações

Sem diferenças nos demais desfechos:

  • Eliminação viral no dia 7: Razão de Chance [OR] 0,75; [IC95%]: 0,53 a 1,07;
  • Mortalidade: Razão de Chance [OR] 0,70; [IC95%]: 0,36 a 1,30;
  • Tempo até a morte: “Hazard Ratio”HR 0,79; [IC95%]: 0,58 a 1,08;
  • Dias de hospitalização (diferença média): 1,22 dias; [IC95%]: 0,98 a 1,53;
  • Número de dias ventilados (diferença média): 1,10 dias; [IC95%]:  0,70 a 1,73;
  • Eventos adversos: Maior número de eventos adversos de Grau 1 (leve) entre pacientes que receberam a fluvoxamina. Nenhuma diferença entre fluvoxamina e placebo observada para eventos adversos emergentes do tratamento Graus 2, 3, 4 ou 5.

Comentários

Lados Positivos do Estudo: 

  • Ter objetivo de responder uma pergunta clinicamente importante sobre o tratamento ambulatorial de Covid-19 (pacientes de alto risco para o agravamento, com diagnóstico confirmado e menos de 7 dias do início dos sintomas).
  • Demonstração de que é possível gerar resultados com validade metodológica, durante a pandemia e em um curto espaço de tempo.
  • Baixo risco de viés: Randomização satisfatória (os grupos estavam bem equilibrados no início do estudo para idade, IMC e comorbidades) com mascaramento, adequado cegamento (a equipe do ensaio, a equipe do local e os pacientes foram cegados para a alocação do tratamento), comitê de monitoramento de dados e segurança forneceu supervisão independente para o ensaio e análise dos resultados por intenção de tratamento (ITT).
  • Os patrocinadores não influenciaram o desenho do estudo, coleta de dados, análise, interpretação, redação do manuscrito ou decisão de enviar para publicação.

Lados Negativos do Estudo:

  • A principal crítica está no critério utilizado para DESFECHO COMPOSTO que incluiu o tempo de observação numa emergência > 6 horas e/ou hospitalização e o no fato de que a diferença observada foi determinada pela diferença na taxa de visitas ao pronto-socorro durando mais do que 6 horas e não por hospitalizações. Uma visita ao pronto-socorro que dure mais do que 6 horas e que termina com o retorno do paciente para casa não é clinicamente de relevância equivalente a uma outra que requer hospitalização, para um nível mais complexo de cuidado, em geral pelo paciente estar grave ao ponto de não poder ser liberado para casa com segurança. Ainda, os critérios para hospitalização ou observação no pronto-socorro por > 6 horas podem ser subjetivos e não necessariamente determinados pela gravidade do quadro no atendimento emergencial. A mortalidade, avaliada de forma mais objetiva, foi um desfecho secundário que na verdade é muito mais importante para o paciente.
  • O estudo foi realizado apenas em pacientes não vacinados. Esses resultados podem não ser aplicáveis ​​para pacientes vacinados, ou seja, a maioria dos pacientes que atualmente estão em acompanhamento. 

Conclusão sobre fluvoxamina na Covid-19

Ainda não se pode afirmar com certeza ou confiabilidade (como está sendo feito amplamente) que o tratamento ambulatorial com a fluvoxamina reduz o risco de hospitalização em pacientes com Covid-19 e maior risco para piora clínica.

Autor(a):

Referências bibliográficas:

  • Reis G, Dos Santos Moreira-Silva EA, Silva DCM, et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial [published online ahead of print, 2021 Oct 27]. Lancet Glob Health. 2021;S2214-109X(21)00448-4. doi:10.1016/S2214-109X(21)00448-4
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