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Anemia falciforme: uma breve abordagem

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A anemia falciforme é caracterizada por uma condição genética autossômica recessiva resultante de defeitos na estrutura da hemoglobina, na qual o indivíduo herda uma mutação gênica paterna e uma materna. A hemoglobina defeituosa adquire uma forma de “foice” (Scythe, em inglês) e foi então denominada de Hemoglobina S. A mutação herdada pode se apresentar de maneira homozigótica (SS), sendo o único genótipo que pode ser denominado “anemia” falciforme, ou heterozigótica composta para o gene da hemoglobina S (SC, SD, S Beta-Talassemia, S Alfa-Talassemia, SE, S mutação rara).

O diagnóstico habitualmente é feito pela triagem neonatal (“teste do pezinho”) e, nos demais casos, é possível estabelecê-lo a partir da eletroforese de hemoglobina. As outras hemoglobinopatias nas quais o paciente herda um dos genes da hemoglobina S associado a outro gene como o da hemoglobina C ou Beta-talassemia não devem ser abordados como Anemia Falciforme e, portanto, não serão discutidos aqui. A Portaria Conjunta N°05, de 19 de fevereiro de 2018 aprovou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença Falciforme na tentativa de sistematizar o atendimento ao paciente com o diagnóstico da doença. Nesse artigo, abordaremos de maneira breve a visão para o clínico desta condição.

O grau de manifestações clínicas atribuídas à doença falciforme irá variar de acordo com a proporção de hemoglobinas “S” que o paciente possui. Desta forma, a intensidade e a gravidade dos sintomas podem variar entre os genótipos. O perfil atribuído ao homozigoto é o que tende a ter mais sintomas devido ao maior número de moléculas de hemoglobina S.

A prevalência da doença é maior entre a população afrodescendente. No entanto, frente à miscigenação da população brasileira, principalmente, tal parâmetro não deve ser encarado de maneira absoluta.

Anemia falciforme

Alguns pontos-chave na história clínica

1) Antes de mais nada é muito importante definir se o paciente em questão realmente tem Anemia Falciforme ou alguma outra hemoglobinopatia. Não obstante, é comum que nos deparemos com quadros de portadores do Traço falcêmico que são confundidos e referidos como tendo a Anemia Falciforme. Abaixo fornecemos algumas dicas práticas para a interpretação da eletroforese de hemoglobina.

  • Se o paciente tem hemoglobina A na eletroforese de Hemoglobina, podemos dizer que ele não apresenta o genótipo SS (Anemia Falciforme).
  • Hemoglobinopatia SC tem a identificação da Hemoglobina C na eletroforese de hemoglobina.
  • Aumentos na hemoglobina A2 e presença de Hemoglobina S devem levantar a hipótese de uma hemoglobinopatia Sbeta-Talassemia.
  • Pacientes com Anemia Falciforme e que utilizam Hidroxiureia tem os níveis de Hemoglobina Fetal mais elevados, e inclusive apontam para uma melhor adesão à medicação.

2) Pacientes com história de AVC prévio provavelmente se beneficiarão de uso de Hidroxiureia ou até mesmo de um regime de transfusões profiláticas. O paciente deve ser encaminhado urgentemente ao Hemocentro para essa avaliação. Desde os estudos STOP I e STOP II, o regime de transfusão crônica pode ser indicado para profilaxia primária ou secundária de AVCi nesses pacientes. A indicação é fornecida a partir do Dopler Transcraniano, que deve ser realizado em crianças e adolescentes entre 2 e 16 anos de idade. Pacientes considerados de alto risco, classificados, de maneira geral, pela velocidade média do fluxo da artéria cerebral média > ou = a 185 cm/s, devem ser considerados para regime transfusional crônico. A periodicidade varia conforme o resultado, não devendo se estender por períodos maiores de seis meses a um ano.

3) Pacientes com crises álgicas recorrentes, história de priaprismo, internações frequentes por síndrome torácica aguda, necrose avascular da cabeça do fêmur, anemia grave e persistente (Hb <6g/dL), lesões de órgãos-alvo (alterações da função renal, alterações da contratilidade cardíaca e função do Ventrículo Esquerdo, Hipertensão Arterial Pulmonar, dentre outros) muito provavelmente se beneficiarão do uso de Hidroxiureia (Hydrea) e devem ser referenciados aos Hemocentros imediatamente.

4) Crianças com até cinco anos de idade e diagnóstico de Anemia Falciforme devem estar em uso de Penicilina V oral. Inicia-se a profilaxia a partir do segundo ou terceiro mês de idade. Não se aplica para pacientes com Hemoglobinopatia S em associação com outras hemoglobinopatias.

  • Crianças até três anos: 125 mg (equivalente a 200.000 UI ou 2,5 mL) a cada 12 horas (250 mg/dia);
  • Crianças de três a cinco anos: 250 mg (equivalente a 400.000 UI ou 5 mL) a cada 12 horas (500 mg/dia);

5) Atenção especial deve ser dada ao calendário vacinal desses pacientes, principalmente no que tange às vacinas para germes encapsulados devido a asplenia funcional do paciente com Anemia Falciforme geralmente a partir dos 5 anos de idade.

6) Em casos selecionados, o Transplante de Medula Óssea Alogênico é sim uma opção de tratamento. Essa modalidade só deve ser indicada por um profissional Hematologista. Pode ser feito por doação de Sangue de Cordão, Sangue Periférico e Medula Óssea. Somente o médico transplantador poderá definir quais das opções listadas anteriormente é a mais indicada.

7) O esquema de transfusões em caráter crônico tem sua principal aplicação na profilaxia de eventos vasculares encefálicos (AVE), tanto primários (por alterações no dopler transcraniano ou RNM encefálica) quanto secundários.

8) Atenção para o uso de ácido fólico nesses pacientes! Pessoas portadoras de quadros de anemia hemolítica se beneficiam da suplementação, principalmente pacientes em uso de Hidroxiureia.
 
9) A Hidroxiureia é excretada no leite materno, portanto seu uso está contraindicado durante o período de lactação.

Solicitando exames laboratoriais de maneira racional

A partir da solicitação do hemograma devemos identificar o nível basal de hemoglobina daquele paciente e o grau de tolerabilidade a variações na sua concentração. Não objetivamos níveis superiores aos basais por riscos de hiperviscosidade. A anemia é normocítica e normocrômica. Pacientes em uso de hidroxiuréia apresentam um VCM aumentado (macrocitose) sendo inclusive um parâmetro para avaliação do uso correto da medicação.

O Ecocardiograma transtorácico também possui importante papel no acompanhamento destes pacientes. O exame deve ser realizado anualmente para pacientes sem acometimento cardíaco documentado.

O Dopler Transcraniano foi um dos principais “game-changers” na abordagem da Doença Falciforme. É recomendado para avaliar o risco de o paciente desenvolver um Acidente Vascular Encefálico (AVE) baseado na velocidade de fluxo das artérias do Polígono de Willis. A periodicidade varia conforme o resultado do exame. O PCDT do Ministério da Saúde de 2018 recomenda a realização deste exame em crianças de 2 a 16 anos de idade, tomando-se como base o estudo Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP). Não se aplica para pacientes com Hemoglobinopatia S em associação com outras hemoglobinopatias.

Deve-se iniciar a pesquisa da proteinúria de 24h por volta dos 10 anos de idade e ser repetida anualmente caso os resultados estejam normais.

Para avaliação de hipertensão pulmonar temos algumas inconsistências na literatura. No documento intitulado “Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease: Expert Panel Report,2014“, publicado pelo NIH, não se recomenda a pesquisa rotineira para Hipertensão Arterial Pulmonar por falta de evidência de benefício. O diagnóstico é feito a partir da cateterização do coração direito motivada por queixas clínicas.

Por último, a pesquisa de retinopatia proliferativa e , por conseguinte, a avaliação do oftalmologista deve ser realizada em base Anual/Bianual caso o primeiro exame esteja dentro da normalidade.

Principais sinais de alerta

  • Crises vaso-oclusivas: Caracterizadas por crise álgicas de instalação aguda ou subaguda. O manejo deve ser feito com analgesia venosa: incluindo dipirona/paracetamol, AINES (a depender dos fatores de risco do paciente), Opioides fracos e fortes, Quetamina (infusão contínua) ou até mesmo anestesias regionais (analgesia peridural, bloqueios de raízes nervosas, etc). Não administrar corticoides. O último guideline (2020) publicado pela Sociedade Americana de Hematologia (ASH) para manejo de dor aguda ou crônica nesses pacientes não se posiciona quanto a hidratação vigorosa por ausência de evidências que sugiram fazer ou não fazer a abordagem. Na prática clínica, é muito importante que se corrija a desidratação que pode estar associada ao quadro, aqueça extremidades e evite gatilhos que desencadeiem a dor.
  • Síndrome Torácica Aguda: Tipicamente consiste em sintomas de vias aéreas inferiores (tosse produtiva, dispneia, taquipneia, estertores à ausculta pulmonar) associada a novo infiltrado pulmonar na radiografia. Pode estar ou não associada a febre (comumente, sim). Deve-se proceder à coleta de hemoculturas, início de antibiótico para cobertura de gram positivos, gram negativos e atípicos. Oxigenoterapia sob demanda. Hidratação venosa deve ser titulada para que não ocorra sobrecarga volêmica e a transfusão simples é advogada em pacientes com quedas maiores ou iguais a 1g/dL nos níveis basais de Hemoglobina. O tratamento é feito na emergência, em ambiente hospitalar. Não esquecer dos diagnósticos diferenciais: Tromboembolismo Pulmonar (TEP), Tromboembolismo gorduroso, Atelectasia, Infarto Pulmonar. Exsanguíneo transfusão pode ser necessária em casos graves em deterioração clínica.
  • Sequestro Esplênico: Crescimento do baço de maneira aguda, geralmente em horas a dias, com palidez cutâneo-mucosa intensa e quedas importantes dos níveis hematimétricos basais ao hemograma (quedas maiores ou iguais a 2g/dL). Transfusões são necessárias e devem ser feitas em acompanhamento com um hematologista ou especialista em pacientes críticos. A abordagem é intra-hospitalar. A reposição de cristaloides por via endovenosa deve ser encorajada e titulada de acordo com a resposta clínica. O tratamento definitivo é a esplenectomia e deve ser programada em caráter de urgência.
  • Sequestro Hepático: Pouco comum e segue os mesmos princípios do sequestro esplênico, porém manifesta-se com dor na região do hipocôndrio direito e o tratamento é primordialmente clínico com exsanguíneo-transfusão.
  • Priaprismo: ereção peniana dolorosa e mantida, que pode durar por mais de 4 horas. É de extrema importância fazer o diagnóstico precoce de uma crise de Priapismo e iniciar medidas não farmacológicas como hidratação oral ou venosa vigorosa e colocação de bolsas de gelo na região genital. Essas medidas possuem baixa força de recomendação na literatura e evidência baixa a muito baixa de benefício porém são medidas quase que inócuas. Em casos de ereção mantida, pode-se avaliar a punção do corpo cavernoso com aspiração do sangue em estase no local. A administração de agentes alfa agonistas também faz parte da rotina, porém todas com baixo grau de evidência científica. A transfusão de sangue deve ser evitada.
  • Anemia Aguda: Geralmente o tratamento é a transfusão sanguínea.
  • Cálculos biliares: Os pacientes com quadros de hemólise crônica tendem a formar mais cálculos no interior da árvore biliar e cursar com síndromes colestáticas. O tratamento segue os mesmos princípios para o paciente previamente hígido.

Quiz: Quadro de alergia em paciente pediátrica portadora de anemia falciforme

Principais medicações e principais efeitos adversos 

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V):  

  • Reações comuns (>1/100 e <1/10) ->  Sistema nervoso central: cefaleia ; Sistema gastrointestinal: candidíase oral, náusea, vômito, diarreia ; Trato genital: candidíase vaginal ou vulvar.
  • Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100) -> Pele: erupções cutâneas, prurido, urticária; Sistema gastrointestinal: dor abdominal. Reações de hipersensibilidade: reações anafiláticas, reação semelhante à doença do soro, edema de laringe.
  • Reações raras (>1/10.000 e < 1/1.000) Pele: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Hidroxiureia:

  • Neurológicos: letargia, cefaleia, tonturas, desorientação, alucinações;
  • Gastrointestinais: estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação. Pancreatite e Hepatite principalmente se associada a outras medicações.
  • Dermatológicos: erupções macropapulares, eritema facial e periférico, ulceração de pele ou agravamento de úlceras já existentes e alterações como dermatomiosite e melanoníquia; em caso de aparecimento de úlcera isquêmica sem história anterior dessa complicação, a suspensão da HU deve ser considerada;
  • Renais: elevação de níveis de ureia e creatinina;
  • Hepáticos: elevação das aminotransferases/transferases;
  • Reprodutivos: oligospermia, azoospermia; efeito teratogênico fetal;
  • Hematológicos (ATENÇÃO):mielotoxicidade (pancitopenia) e hiperesplenismo em crianças;
  • Outros: febre, calafrios, mal-estar, astenia, hiperuricosúria, aumento da Desidrogenase Lática (DHL).

Os efeitos adversos relacionados ao uso de HU devem ser valorizados pois podem contribuir para uma má adesão ao tratamento. O uso da HU pode ser mantido na vigência de evento adverso leve, desde que haja acompanhamento regular de um especialista, porém a ocorrência de evento adverso moderado ou grave exige suspensão do uso, passível de reintrodução na dependência do dano causado e da vontade do usuário.

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# Brandow, AM et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for sickle cell disease: management of acute and chronic pain. Blood Advances, Volume 4, Number 12, June/2020. DOI 10.1182/bloodadvances.2020001851 # Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease: Expert Panel Report, 2014. National Institute of Health. # Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença Falciforme. Portaria Conjunta Nº 05, de 19 de Fevereiro de 2018. Ministério da Saúde; Secretaria de Atenção à Saúde. # Adams RJ, Brambilla DJ, Granger S, Gallagher D, Vichinsky E, Abboud MR, Pegelow CH, Woods G, Rohde EM, Nichols FT, Jones A, Luden JP, Bowman L, Hagner S, Morales KH, Roach ES; STOP Study. Stroke and conversion to high risk in children screened with transcranial Doppler ultrasound during the STOP study. Blood. 2004 ;103(10):3689-94. # Lobo, Clarisse Lopes de Castro et al. Brazilian Guidelines for transcranial doppler in children and adolescents with sickle cell disease. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia [online]. 2011, v. 33, n. 1 [Accessed 2 May 2022] , pp. 43-48. Available from: <https://doi.org/10.5581/1516-8484.20110014>. Epub 05 May 2011. ISSN 1806-0870. https://doi.org/10.5581/1516-8484.20110014. 
Referências bibliográficas:

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