Após os resultados do estudo ORAL Surveillance, que não demonstrou a não inferioridade do tofacitinibe (TOFA) em relação aos anti-TNF no que diz respeito a risco de eventos cardiovasculares e neoplasias, surgiu um grande interesse da comunidade científica em avaliar se esse perfil de risco desfavorável seria exclusivo do tofacitinibe ou se ele se aplicaria a toda a classe dos inibidores da JAK (iJAK). Nesse sentido, Fleischmann et al. conduziram uma análise post hoc, em uma população de AR ≥50 anos com risco cardiovascular aumentado (1 ou mais fatores de risco cardiovascular), dos estudos de fase 3 do programa SELECT, cujo braço ativo do tratamento era o upadacitinibe (UPA).
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Métodos
Foram incluídos dados de seis estudos de fase 3 do programa SELECT. Os dados foram analisados de maneira post hoc, buscando eventos adversos em pacientes em uso de UPA 15 mg, metotrexato (MTX) 20 mg/semana e adalimumabe (ADA) 40 mg a cada duas semanas.
Foram avaliados três grupos de interesse: população geral, pacientes ≥50 anos de idade com pelo menos um fator de risco cardiovascular e pacientes do estudo SELECT-COMPARE com ≥50 anos de idade com pelo menos um fator de risco cardiovascular (que permitiu a comparação direta entre UPA e ADA).
Os desfechos de interesse foram eventos cardiovasculares (MACE e TVP), além de neoplasias e infecções, ajustados para fatores de confundimento.
Resultados
Foram incluídos 4.102 pacientes na análise da população geral (3.209 com UPA, 579 com ADA e 314 com MTX monoterapia), com uma exposição acumulada de 10.135 pacientes-ano para UPA, 1.459 para ADA e 835 para MTX. Desses pacientes, mais da metade se enquadravam na definição de risco cardiovascular (≥50 anos com pelo menos 1 fator de risco cardiovascular); no estudo SELECT-COMPARE, foram analisados 649 pacientes com UPA (1852 pacientes-ano) e 117 com ADA (339 pacientes-ano).
Com relação aos fatores de risco cardiovascular, aproximadamente 40% eram hipertensos, 37% tabagistas e 11% com HDL baixo.
Os pacientes com alto risco cardiovascular tiveram maior número de eventos do que aqueles com baixo risco. No entanto, a taxa de eventos foi semelhante entre os três grupos (0,3 e 0,6 eventos/100 pacientes-ano UPA, 0,3 e 0,5 eventos/100 pacientes-ano ADA e 0,2 e 0,5 eventos/100 pacientes-ano MTX – baixo e alto risco, respectivamente), independente do perfil de risco analisado. Resultados semelhantes foram observados para tromboembolismo venoso.
Os resultados com as neoplasias (excluídos os cânceres de pele não melanoma – CPNM) também foram semelhantes aos encontrados nos eventos cardiovasculares: houve aumento do risco de neoplasia nos pacientes com perfil de maior risco; no entanto, esse aumento foi semelhante nos três grupos analisados: 0,8 e 1,1 eventos/100 pacientes-ano UPA, 0,8 e 1,5 eventos/100 pacientes-ano ADA e 0,8 e 1,9 eventos/100 pacientes-ano MTX, nos pacientes de baixo e alto risco, respectivamente.
Análises adicionais demonstraram um risco aumentado de CPNM (RR de 2,26, IC95% 0,29-17,39) e de herpes-zóster nos pacientes que utilizaram UPA, quando comparados com o ADA e MTX. O risco de infecções graves foi maior nos pacientes de alto risco que fizeram uso de UPA.
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Comentários
Os resultados deste estudo demonstram que pacientes selecionados de alto risco apresentam piores desfechos, independentes do tipo de tratamento utilizado.
Chama atenção o fato de não terem sido observados incrementos adicionais no grupo UPA, quando comparados com ADA e MTX. Apesar desses resultados serem algo tranquilizadores, esse estudo apresenta alguns problemas metodológicos, quando comparados com o ORAL Surveillance: trata-se de uma análise post hoc e, desse modo, o estudo não foi desenhado ou dimensionado para responder essa questão de segurança. Vale lembrar que todos os estudos incluídos foram pivotais para análise de eficácia do UPA, em relação aos comparadores, e, assim, podem não ter o tamanho amostral suficiente para detectar tais diferenças, aumentando a probabilidade de erro aleatório do tipo 2.
Sendo assim, é importante que novos estudos cujo objetivo primário seja a análise de segurança sejam conduzidos para termos respostas mais robustas nesse sentido.
9 abr. 2024 
4 min. 
