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garfo e faca em cima da mesa

Dieta cetogênica para tratamento de gliomas

Tempo de leitura: 6 minutos.

Diferente das células normais, a maior parte das células tumorais possui um metabolismo acelerado e que produz elevados níveis de lactato, sendo esse metabolismo independente da disponibilidade de O2 e, por esta razão, designado de “glicólise aeróbica”.

Tal fenômeno, denominado de Efeito de Warburg, foi descrito pela primeira vez em 1926 pelo bioquímico alemão, Nobel em Fisiologia e Medicina em 1931, Otto Warburg. Baseia-se no fato de que células normais morrem se forem mantidas em glicólise anaeróbica, entretanto, as células tumorais não somente sobrevivem, como também são capazes de crescer indefinidamente com a energia proveniente desse metabolismo.

Sendo assim, as células tumorais metabolizam através da glicólise, em detrimento da fosforilação oxidativa. A partir dessa observação, um primeiro questionamento surge: por que as células tumorais preferem um metabolismo menos eficiente em termos de produção de energia (Adenosina Trifosfato – ATP)? A explicação possível é: a menor produção de ATP, por molécula de glicose metabolizada, é um problema apenas quando os recursos são escassos. No caso das células tumorais em proliferação, que estão expostas a um suprimento de glicose e outros nutrientes através do sangue circulante, não há escassez de recursos.

Uma segunda explicação seria: as células proliferativas têm necessidades metabólicas que se estendem para além do ATP, precisando equilibrar o catabolismo com o anabolismo. O metabolismo das células tumorais está adaptado de modo a facilitar a absorção e incorporação de nutrientes na biomassa, como nucleotídeos, aminoácidos e lipídios. A metabolização parcial da glicose gera menos energia, mas é mais eficiente na produção de biomassa.

Uma terceira explicação seria: esse tipo de metabolismo permite a sobrevivência das células tumorais em condições adversas, tais como a hipóxia, ao mesmo tempo que promove um aumento da acidez do meio extracelular (devido à produção elevada de lactato). Essa acidificação do meio extracelular condiciona a morte de células normais adjacentes ao tumor, facilitando seu crescimento e, por outro lado, induzindo uma maior capacidade de invadir tecido adjacente. Um outro questionamento também vem à tona: por que não conter a proliferação das células tumorais, agindo no fornecimento de energia dessas células?

Nesse contexto, o reconhecimento crescente das peculiaridades metabólicas do câncer provocou investigações de estratégias nutricionais voltadas para o metabolismo da doença. Numerosos estudos pré-clínicos investigaram dietas cetogênicas para tratamento de glioma maligno e já foram previamente utilizados com sucesso para o tratamento sistêmico de epilepsia, obesidade, diabetes e câncer (originalmente aplicado na epilepsia infantil).

Essa nova estratégia é, predominantemente, baseada no uso de dietas ricas em gorduras e pobre em carboidratos, como dietas cetogênicas (DC), mas também restrição calórica (RC), jejum intermitente (JI) e outros protocolos alimentares. Todas essas estratégias induzem a um estado de cetose sistêmica que compensa metabolicamente a redução terapêutica da ingestão de carboidratos e a diminuição simultânea dos níveis de glicose no sangue. Tanto a redução glicêmica como a cetose sistêmica são as principais correções metabólicas fundamentadas nessas estratégias nutricionais, e pensa-se que medeiam sua eficácia terapêutica. Todas essas estratégias são denominadas genericamente de terapia metabólica cetogênica.

E o que caracteriza esse dieta? A dieta cetogênica, classicamente, é rica em lipídios, com baixo teor de carboidratos e quantidades moderadas de proteínas. Nessa dieta, 80% da energia que o organismo obtém, provém dos lipídios. A partir dessa dieta, a gordura da alimentação e das reservas corporais (tecido adiposo) são quebradas no fígado, produzindo ácidos graxos e corpos cetônicos para serem utilizados como fonte de energia, processo conhecido como cetose.

O processo de cetose ocorre quando não há mais reservas de glicogênio hepático e muscular para gerar energia para o corpo, justamente pela baixa quantidade de carboidratos na dieta e em situações de jejum prolongado. A dieta cetogênica foi criada pelo Dr. Wilder em 1921, na Mayo Clinic, nos Estados Unidos, para tratar crianças que sofriam de epilepsia. Ela caracteriza-se por possuir:

  • 55% a 65% de gordura
  • Menos de 20% de carboidratos ou 100g por dia
  • 25% a 35% de proteínas

Mais do autor: ‘Quais as indicações para o tratamento cirúrgico da epilepsia?’

No contexto das doenças neurocirúrgicas, o glioma maligno é o tumor cerebral primário mais comum, sendo o glioblastoma multiforme (GBM) o tipo de glioma mais frequente e mais agressivo, com uma média de sobrevivência global entre 12 e 15 meses a partir do momento do diagnóstico e uma taxa de sobrevivência de cinco anos inferior a 5%, apesar do tratamento otimizado. Apesar dos esforços na pesquisa clínica nas últimas décadas, o progresso terapêutico tem sido limitado e, devido a resultados pouco satisfatórios, há uma necessidade urgente de identificar e implementar terapias mais eficazes, que aumentem a sobrevida do paciente.

O tratamento padrão para esses pacientes consiste em ressecção máxima (com segurança para o doente), seguida de radioterapia e quimioterapia concomitante com temozolomide (TMZ). Para os sintomas associados ao edema peritumoral, a administração com glicocorticoides e tratamento anti-angiogênico com bevacicum (Avastin) demonstrou algum beneficio. Além de provocar efeitos colaterais associados à terapia anticancerígena, o tratamento padrão atual para gliomas possui efeitos colaterais específicos do sistema nervoso central, incluindo o declínio cognitivo e as alterações cerebrais estruturais associadas à quimioterapia e à radiação. A heterogeneidade do tumor e os mecanismos de resistência em rápida evolução foram considerados como razões para a falta de respostas duradouras com as novas terapias.

O metabolismo dos gliomas malignos depende da glicose como principal fonte de energia para sobreviver e manter suas propriedades agressivas. Numerosos estudos pré-clínicos confirmaram essa dependência de glicose, corroborados por achados clínicos que identificam a hiperglicemia como fator preditor negativo. Um papel para a terapia metabólica visa a estratégias nutricionais objetivando, por sua vez, a modulação glicêmica para explorar a dependência de glicose tumoral observada.

Quando se avalia a estratégia de tratamento atual dos gliomas, tem-se em consenso que os benefícios são modestos em qualidade e expectativa de vida, não podendo realmente contribuir para a progressão do tumor a longo prazo. Evidências recentes sugerem que a TMZ pode causar um fenótipo hipermutacional, aumento na agressividade tumoral. Especula-se também que a lesão tecidual da cirurgia e do tratamento citotóxico padrão pode promover a neuroinflamação persistente dentro do microambiente do tumor, potencialmente aumentando a progressão tumoral.

As evidências recentes sugerem que os glicocorticoides, que são administrados ao longo de todas a evolução da doença por conta dos sintomas do edema peri-tumoral, possuem características imunossupressora e anti-proliferativa e podem interferir efetivamente na eficácia citotóxica do tratamento. Os glicocorticoides também contribuem para a hiperglicemia, criando um ambiente metabólico ainda mais permissivo para o crescimento tumoral. Por fim, o tratamento com bevacizumab pode favorecer a reprogramação metabólica de GBMs para o metabolismo anaeróbico, aumentando o potencial invasivo de GBM de forma adaptativa. Dessa forma, o tratamento padrão também não é isento de risco.

Uma série de estudos pré-clínicos demonstra eficácia e segurança da Terapia Metabólica Cetogênica para tratamento de glioma maligno. Estudos clínicos precoces sugerem que é seguro e viável em pacientes neuro-oncológicos, com alguns resultados preliminares encorajadores e potenciais efeitos antineoplásicos. Vários ensaios clínicos em curso suportam a noção de que é uma estratégia de tratamento que poderia ser combinada com os tratamentos antineoplásicos existentes para o glioma maligno. Contudo, os desafios metodológicos e investigativos relacionam-se à necessidade de ensaios clínicos abertos.

Questões éticas que envolvem o teste de monoterapia com a terapia metabólica cetogênica surgem, trazendo consigo a limitação da comparação interestudo devido à heterogeneidade das intervenções. Apesar destas limitações atuais, os resultados de testes pendentes ajudarão a esclarecer questões importantes não respondidas em relação à segurança e eficácia da Terapia Metabólica Cetogênica, a dosagem e compatibilidade com outros tratamentos anticancerígenos, além de aspectos éticos e qualidade de vida. As atividades de pesquisa podem definir o padrão de terapêutica potencialmente menos tóxica e orientar o tratamento de glioma maligno, preparando o caminho para seu estabelecimento, um pilar terapêutico adicional na prática neuroncológica.

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2 Comentários

  1. Ótimo texto, esclarecedor, sobre a importância da dieta cetogênica para o enfrentamento de doenças como o câncer.

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