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Efeitos adversos da terapia com estatinas: percepção versus evidência

Tempo de leitura: 6 minutos.

Embora o perfil de segurança das estatinas seja amplamente aceitável, questões têm sido levantadas quanto a possíveis efeitos adversos especialmente na homeostase da glicose, função cognitiva, renal e hepática, acidente vascular cerebral hemorrágico e catarata.

Neste artigo serão apresentadas as conclusões de uma extensa revisão bibliográfica sobre o assunto. Esses dados foram publicados recentemente no European Heart Journal. Os autores realizaram uma análise crítica após avaliação dos dados da literatura pertinentes que haviam sido publicados entre 2000 e 2017.

SINTOMAS MUSCULARES RELACIONADOS AO USO DE ESTATINAS (SAMS)

Sintomas musculares se constituem nos principais efeitos colaterais relacionados às estatinas, com impacto na adesão e desfechos clínicos. Uma questão muito discutida é se os SAMS representam efeitos reais ou se predomina o efeito nocebo, decorrente de expectativas negativas sobre os efeitos do tratamento.

São questões importantes com relação aos SAMS:

1) O que são SAMS? Caracterizam-se por fraqueza e dores musculares, geralmente simétricas e proximais, afetando as coxas, nádegas, panturrilhas e músculos das costas. Normalmente não se associam a elevação acentuada da creatinoquinase (CK).
2) Quando ocorrem? Tendem a ocorrer precocemente (dentro de 4-6 semanas após o início de uma estatina), após um aumento na dose de estatina, ou com o início de uma nova droga.
3) Quem está em risco? Os muito idosos (> 80 anos), do sexo feminino, baixo índice de massa corporal, ascendência asiática, história de distúrbios musculares, ou presença de comorbidades (infecção, alteração de função renal ou hepática, diabetes, HIV) e interações medicamentosas.
4) Como definir os SAMS? Pela natureza dos sintomas musculares, sua associação temporal com o início ou descontinuação da estatina, e resposta ao uso repetitivo de estatinas.
5) O que determina a conduta? A magnitude da elevação da CK e o risco cardiovascular global do paciente.
A mensagem final dos autores é que os médicos devem ser cautelosos sobre a atribuição prematura de sintomas musculares à terapia com estatina, antes da investigação de outras causas.

LEIA MAIS: Estatinas afetam o desempenho muscular esquelético mesmo em pacientes assintomáticos

EFEITOS NA HOMEOSTASE DA GLICOSE

Evidências de estudos clínicos randomizados (ECRs) e estudos genéticos indicam que o tratamento com estatinas está associado a um aumento modesto no risco de diabetes mellitus (DM) de início recente de aproximadamente um caso por 1.000 pacientes por ano de exposição, mas também evita cinco novos eventos de doenças cardiovasculares.

As estatinas poderiam influenciar na glicemia aumentando a resistência à insulina, processo possivelmente mediado por alterações na circulação de ácidos graxos livres com prejuízo da função das células beta, e/ou através de mecanismos alternativos.

O risco de DM cresce com o aumento do número de componentes da síndrome metabólica e com o pré-diabetes, embora os autores enfatizem que a conversão para DM, mesmo sem uso de estatina, também seja maior nessa população.

Na maioria dos estudos o diagnóstico de DM foi baseado em uma hemoglobina glicada (HbA1c) acima de 6.5, que, segundo os autores, se trata de um achado de laboratório que não tem impacto imediato sobre a qualidade de vida, e, portanto, não deveria ser comparado com desfechos como acidente vascular cerebral ou morte por infarto do miocárdio.

Ainda não há dados para afirmar se alguma das estatinas difere no seu efeito sobre a homeostase da glicose.

Os pacientes devem ser reassegurados de que os benefícios das estatinas na prevenção de eventos cardiovasculares superam muito o risco potencial de elevação da glicose plasmática, especialmente em indivíduos com HbA1c aumentada.

FUNÇÃO COGNITIVA

Estudos epidemiológicos documentaram uma associação entre colesterol elevado e aumento do risco de Doença de Alzheimer, levando alguns a sugerir que a melhora da função vascular com o tratamento com estatina poderia ser benéfica no contexto de várias patologias causadoras de demência. Por outro lado, tem sido sugerido que a redução excessiva dos níveis de colesterol com a terapia com estatina poderia ser potencialmente prejudicial para a função cognitiva.

Após a revisão da literatura não foram encontradas evidências de que as estatinas aumentassem a incidência de demência, comprometimento cognitivo leve ou declínio no desempenho cognitivo. O Food and Drug Administration (FDA) enfatiza que os benefícios cardiovasculares das estatinas superam esses possíveis efeitos, conclusões apoiadas por dados de estudos prospectivos.

Os autores concluem que tanto o tratamento com estatina, como níveis muito baixos de LDL-C atingidos com a combinação de estatina e ezetimiba, ou um inibidor de PCSK9, não levaram a efeitos adversos na função cognitiva.

EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL

Com exceção da pravastatina e da rosuvastatina, estatinas hidrofílicas, as estatinas são metabolizadas pelo fígado e depuradas minimamente pelos rins.

O tratamento com estatinas não está associado à deterioração clinicamente significativa da função renal, porém a redução da dose com base na taxa de filtração glomerular estimada pode ser prudente em pacientes com disfunção renal grave em regimes intensivos de estatina.

Um efeito protetor das estatinas no rim não pode ser excluído, porém mais estudos são necessários para confirmar essa hipótese.

EFEITOS NA FUNÇÃO HEPÁTICA

É difícil determinar a causalidade das estatinas em casos extremamente raros de lesão hepática grave associados a seu uso. A lesão hepática induzida por drogas (DILI, do inglês Drug-induced liver injury) está entre as principais causas de insuficiência hepática aguda com necessidade de transplante, sendo um evento em geral idiossincrático e imprevisível. DILI é definido como transaminases cinco vezes acima, e fosfatase alcalina pelo menos duas vezes acima do limite superior do normal (LSN).

Elevação discreta das transaminases hepáticas ocorre em 0,5-2,0% dos pacientes em uso de qualquer estatina, geralmente dentro de 3 meses do início da terapia. Essas elevações costumam ser transitórias, normalizando-se com a continuidade do tratamento. Elevações clinicamente relevantes são raras.

Em pacientes com elevação discreta de ALT devido à doença hepática gordurosa não alcoólica, a terapia com estatina não resulta em piora da doença hepática.

A monitorização periódica de rotina das enzimas hepáticas durante a terapêutica com estatina não é recomendada em pacientes assintomáticos, pois ao identificar aumento isolado de ALT (alanina aminotransferase), AST (aspartato aminotransferase) ou Gama GT, a terapia com estatina poderia ser reduzida ou descontinuada de forma inadvertida, expondo esses pacientes a maior risco para eventos cardiovasculares.

É, no entanto, razoável avaliar a função hepática na presença de sintomas sugestivos de hepatotoxicidade, como fadiga ou fraqueza incomuns, perda de apetite, dor abdominal, urina de cor escura ou icterícia.

Se o paciente apresentar níveis de ALT três vezes acima do LSN a estatina deve ser descontinuada, não esquecendo que outras etiologias potenciais devem ser consideradas antes de assumir que as alterações se devam ao uso da estatina.

LEIA MAIS: Estatinas – revisão clínica PEBMED

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) HEMORRÁGICO

O tratamento com estatinas reduz o risco de isquemia em 15-35% por mmol/L de redução no LDL-C (1 mmol/L = 38.66 mg/dL).

Enquanto o estudo SPARCL* sugeriu um pequeno aumento no AVC hemorrágico em indivíduos com AVC prévio, este possível risco aumentado (associado com a redução do LDL-C) não foi confirmado pela análise de evidências de ECRs, estudos de coorte e estudos de caso-controle.

Não há nenhuma recomendação para alteração da indicação de estatinas em pacientes com histórico de doença cerebrovascular.

*O estudo SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) avaliou a atorvastatina 80mg/dia em pacientes com AVC prévio ou ataque isquêmico transitório (AIT) e com níveis de LDL-C de 2,6-4,9mmol / L (100-190mg / dL).

CATARATA

A opacidade da lente relacionada à idade (catarata) é a principal causa de perda de visão na população mais velha, o que leva à preocupação quanto à possibilidade de agravamento do risco com o uso de estatina. A investigação desta questão, no entanto, tem sido dificultada por questões metodológicas.

Por outro lado tem sido sugerido que o efeito antioxidante e anti-inflamatório da estatina poderia retardar o desenvolvimento de catarata, embora sejam necessários mais estudos para a confirmação desta hipótese.

Após análise da literatura disponível, os autores concluem que o tratamento com estatina não está associado ao desenvolvimento de catarata, portanto nenhuma mudança nas estratégias de prevenção cardiovascular é indicada, mesmo em pacientes com catarata.

CONCLUSÕES

Os autores concluem que o tratamento com estatinas é muito seguro. Enfatizam que os médicos devem sentir-se à vontade com a prescrição de estatinas a longo prazo devido ao baixo risco de efeitos adversos clinicamente relevantes, ressaltando que os benefícios do sobre o sistema cardiovascular superam os riscos.

Os autores finalizam o artigo com uma Take Home Figure, adaptada abaixo (clique para ampliar), com a seguinte mensagem final: o benefício cardiovascular da terapia com estatinas a longo prazo supera os potenciais riscos.

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Autora:

Referências:

  • Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal (2018). doi:10.1093/eurheartj/ehy182.

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