A deficiência de ferro é frequente em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), com uma prevalência de 30-80% e, associa-se a aumento da mortalidade e hospitalizações. Ensaios clínicos randomizados de ferro intravenoso em pacientes com deficiência de ferro e IC, especialmente com fração de ejeção reduzida (ICEFer), demonstraram melhora dos sintomas, da capacidade funcional e da qualidade de vida, mas o efeito em eventos clínicos duros como morte ainda é incerto.
Foram apresentados no ESC 2023 trabalhos sobre este tema. O HEART-FID trial e a metanálise dos estudos CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF e HEART-FID.
HEART-FID trial
O HEART-FID trial, estudo multicêntrico de diversos países, randomizado e placebo-controlado, avaliou o efeito da Carboximaltose férrica (FCM) em um composto hierárquico de mortalidade, hospitalizações por IC e distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TDC6) em pacientes ambulatoriais com ICFEr crônica e deficiência de ferro. O estudo incluiu 3.065 pacientes com ICFEr (fração de ejeção ≤40% em 24 meses ou ≤30% em 36 meses de triagem), deficiência de ferro, classe funcional NYHA II a IV e em máxima terapia para IC tolerada por ≥2 semanas antes da randomização.
Foram incluídos pacientes com e sem anemia e randomizados 1:1 para receber FCM intravenoso ou placebo, além da terapia usual para IC. As doses foram administradas aos 0 e 7 dias e depois, a cada 6 meses com base nos índices de ferro e níveis de hemoglobina. O desfecho primário foi um composto hierárquico de mortalidade por todas as causas em 12 meses, hospitalizações por IC aos 12 meses e mudança no TDC6 desde o início até 6 meses. O desfecho secundário superior (“top end point”) foi um composto do tempo até a primeira hospitalização por IC ou morte cardiovascular durante o tempo de seguimento. Os desfechos secundários adicionais incluíram morte cardiovascular. A idade média foi 69 anos, sendo 34% eram mulheres.
Especificamente, aos 12 meses, 131 (8,6%) e 158 (10,3%) pacientes morreram nos grupos FCM e placebo, respectivamente, e houve 297 e 332 hospitalizações por IC, respectivamente. A mudança média no TDC6 aos 6 meses foi de 8±60 metros e 4±59 metros nos grupos FCM e placebo, respectivamente. O principal resultado da comparação teve um valor p de 0,019 que não atendeu ao pré-especificado nível de significância de 0,01 necessário para o sucesso regulatório da medicação no FDA. A proporção de vitórias para o geral composto, comparando FCM com placebo, foi de 1,10 ([IC] de 99% 0,99 a 1,23; p=0,019). Embora isto indicasse 10% a mais de “vitórias” com o FCM, não atendeu ao pré-especificado nível de significância.
Para o desfecho secundário principal superior de tempo até a primeira hospitalização por IC ou morte cardiovascular durante todo o período de acompanhamento, houve menos eventos no grupo FCM do que no grupo placebo (16,0 versus 17,3 eventos por 100 pacientes-ano) com um HR de 0,93 (IC 96% 0,81 a 1,06). Para o desfecho secundário de morte cardiovascular, houve um HR de 0,86 (IC 96% 0,72 a 1,03), sem diferença estatística. Já as análises para mudança no TDC6 mostraram um aumento de mais de 20% das chance de ter pelo menos 10 ou 20 metros de melhora no TDC6 com a FCM em comparação com placebo, OR de 1,24 (IC 95% 1,08 a 1,44) para melhora ≥10 metros em 6 meses e OR de 1,27 (IC 95% 1,09 a 1,49) para melhora ≥20 metros em 6 meses. Assim este trial confirmou a segurança da CMF intravenosa em pacientes com ICFEr e, apesar de sugerir os benefícios potenciais da FCM, os resultados não atingiram seu objetivo de eficácia.
Metanálise
Nesse contexto clínico, a metanálise dos estudos CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF e HEART-FID veio avaliar os efeitos da FCM em hospitalizações recorrentes por IC. O estudo reuniu dados individuais dos participantes de três estudos randomizados e controlados por placebo que usaram a FCM em pacientes adultos com IC e deficiência de ferro por pelo menos 52 semanas de acompanhamento. Houve dois desfechos primários de eficácia:
- Composto do total de hospitalizações cardiovasculares e morte cardiovascular;
- Composto do total hospitalizações por IC e morte cardiovascular.
Ambos os desfechos foram avaliados por 52 semanas. Os principais desfechos secundários incluíram componentes individuais do desfecho composto. Nos três ensaios, um total de 4.501 pacientes com ICFer e deficiência de ferro foram randomizados para FCM (n=2.251) ou placebo (n=2.250). A idade média da população total era de 69 anos, 63% eram homens e a FEVE média era 32%.
A terapia com FCM reduziu significativamente o desfecho composto coprimário de total de hospitalizações cardiovasculares e morte cardiovascular em comparação com placebo, com uma rate ratio (RR) de 0,86 (95% [IC] 0,75 a 0,98; p=0,029). Houve uma tendência de redução do desfecho composto coprimário de total de hospitalizações por IC e morte cardiovascular, mas não obteve significância estatística (RR 0,87; IC 95% 0,75 a 1,01; p=0,076). A terapia com FCM foi associada a uma redução de 17% do risco relativo de hospitalizações cardiovasculares (RR 0,83; IC 95% 0,73 a 0,96; p=0,009) e uma redução relativa de 16% na taxa total hospitalizações por IC (RR 0,84; IC 95% 0,71 a 0,98; p=0,025). Novamente, não houve efeito significante sobre a mortalidade. Nas análises de subgrupos, os pacientes no tercil de saturação de transferrina mais baixa (TSAT<15%) tiveram maior benefício do ferro para o desfecho composto de hospitalizações cardiovasculares totais ou morte cardiovascular do que aqueles com TSAT basal mais elevado (interação p=0,019). O tratamento com FCM foi seguro e bem tolerado.
Considerações finais
Dessa forma, as evidências atuais mostram benefícios da reposição de ferro venoso em pacientes com deficiência de ferro e ICFer para reduzir hospitalizações por IC e por outras causas cardiovasculares, sem benefício em sobrevida.
9 abr. 2024 
4 min. 
