FAN, anti-Trab e Coombs: valores prognósticos dos marcadores para casos de púrpura trombocitopênica imune

Estudo avaliou a epidemiologia dos marcadores de autoimunidade na púrpura trombocitopênica imune (PTI) e seus valores prognósticos.

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A púrpura trombocitopênica imune (PTI) consiste em uma condição autoimune na qual existe destruição plaquetária periférica secundária a opsonização por autoanticorpos e aumento da atividade de subpopulações de células-T. Além do risco de sangramento ao qual esses pacientes estão submetidos pela redução no número absoluto de plaquetas, alguns autores relevantes no tema como Francesco Rodeghiero alegam que tais pessoas também estariam expostas a um risco aumentado de trombose por mecanismos ainda não muito bem compreendidos. Não é incomum o hematologista receber pacientes no consultório com diagnóstico de PTI associada a positividade de marcadores de autoimunidade sem, no entanto, apresentar sinais e sintomas que possam justificar o desenvolvimento de uma condição reumatológica.

A dúvida que fica sempre é: como abordamos esses pacientes? Enviamos para o reumatologista? Ainda que exista consenso na literatura de que esse subgrupo de pacientes apresente maior positividade para imunomarcadores, pouco se sabe como abordá-los no sentido de profilaxia de eventos tromboembólicos ou corticoterapia ainda que sem sintomas clínicos.

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De acordo com o guideline para abordagem de PTI da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) publicado em 2011, a testagem para autoanticorpos de maneira generalizada para todos os pacientes com suspeita de PTI não é recomendado. Tal ponto não foi abordado no guideline da mesma sociedade publicado no ano de 2019, permanecendo então a mesma orientação para a prática clínica. Para ajudar nesse dilema, em 2019 na revista Blood Advances, pesquisadores de Standford publicaram um trabalho no qual objetivaram avaliar a epidemiologia dos marcadores de autoimunidade na PTI e seus valores prognósticos.

FAN, anti-Trab e Coombs valores prognósticos dos marcadores para casos de púrpura trombocitopênica imune

Metodologia do estudo

O design do trabalho foi retrospectivo a partir da análise de dados de pacientes admitidos no hospital geral de Massachusetts entre os anos de 1992 e 2015 e que tiveram o diagnóstico de PTI. Os marcadores de autoimunidade foram solicitados para determinação de fenótipo autoimune desses pacientes, e não para diagnóstico diferencial de doenças reumatológicas. Aqueles participantes que tiveram o diagnóstico de qualquer condição reumatológica ao longo do acompanhamento foram excluídos da análise. O diagnóstico de PTI primária foi confirmado a partir dos critérios estabelecidos pelo guideline da ASH de 2011 e todos os pacientes deveriam ter sido testados para positividade do vírus da hepatite C ou HIV como diagnóstico diferencial de trombocitopenia, abarcando um total de 157 pacientes apenas. Remissão de PTI foi determinada como contagem plaquetária ≥ 30mil/mm³ (30 x 109/L) em paciente sem tratamento instituído no momento da análise e que não havia sido esplenectomizado. Um marcador foi considerado como positivo se, ao longo do follow-up observou-se viragem sorológica em qualquer momento. Na análise estatística de variáveis categóricas e paramétricas foram utilizados regressão logística multivariada e X² para determinar independência de variáveis e associações (testes de inferência). Curvas de Kaplan-Meier e log-rank testing foram utilizados para avaliar sobrevida livre de trombose.

Resultados apresentados pelo grupo

Entre os 157 pacientes elegíveis, 60% eram do sexo feminino, 49% dos pacientes já estavam em terapia instituída para tratamento da PTI e 15% já haviam sido submetidos à esplenectomia. A mediana de idade foi de 48 +/- 18 anos. Interessante notar que 77% desses participantes (121 indivíduos) apresentaram positividade para 01 ou mais marcadores, ainda que apenas 35 pacientes (34%) tenham sido testados para todos os marcadores avaliados. Tais marcadores foram: anticoagulante lúpico (ACL), anticardiolipina IgM e IgG, fator antinuclear (FAN), fator reumatóide (FR), Coombs direto ou teste da antiglobulina direto (TAD), anti-tireoperoxidade (anti-Trab). Os três marcadores mais frequentemente encontrados foram FAN (65%), anti-Trab (31%) e Coombs positivo (29%). De todos os pacientes FAN positivo, 64% deles apresentaram título ≥ 1:160.

Dos pacientes com anti-Trab positivo, nenhum deles apresentou ou apresentava sinais de tireoidopatia e entre aqueles TAD positivo apenas 14% apresentam diagnóstico de anemia hemolítica autoimune. A taxa de trombose entre os participantes ao longo do follow-up foi de 1,6/1000 pacientes-ano sem estratificação para fatores demográficos como idade e sexo. Do total de pacientes que tiveram trombose, 20% deles apresentavam idade ≤ 45 anos. A positividade para ACL foi associada a maior taxa de eventos tromboembólicos (odds ratio [OR] 8,92 (intervalo de confiança [IC] 95%, 1,94 – 40,95); p = 5,005) e, aqui sim, foi realizada uma estratificação para idade, sexo e status de esplenectomia para a regressão logística multivariada.

O mesmo não foi feito nas curvas de Kaplan-Meier, o que pode ter justificado a ausência de diferença observada. Todos os pacientes que desenvolveram evento tromboembólico tinham FAN positivo, e, portanto, a análise dessa variável foi feita apenas utilizando o teste X² com significância estatística (X² = 10,25; p =0,001). A positividade para anti-Trab foi associada a uma menor probabilidade de remissão da doença com tratamento clínico instituído (OR 0,26 (IC 95%, 0,09-0,79); p = 5,017).

Saiba mais: Púrpura trombocitopênica imune secundária: diagnóstico e acompanhamento

Mensagem prática

Antes de finalizar vamos pontuar algumas limitações importantes. Para início, temos um estudo retrospectivo que abrange pacientes com diagnóstico de PTI da década de 1990. Conquanto não tenhamos como afirmar como foi feita a coleta desses dados, se os prontuários eram eletrônicos ou de papel, temos uma possibilidade de viés de informação e de coleta de dados significativa. Ainda, as metodologias laboratoriais para a dosagem desses imunomarcadores é variável entre laboratórios. Quando observamos os intervalos de confiança, podemos perceber como a população estudada foi pequena (devido a desfechos relativamente raros como a positividade dos marcadores), representada pela amplitude dos valores mínimo e máximo, com grande desvio padrão. Ainda assim, os achados de aumento de risco tromboembólico nos pacientes acima especificados vão ao encontro de outros dados disponíveis na literatura.

Dessa forma, a testagem de maneira indiscriminada não deve ser feita, porém, naqueles pacientes com outros fatores de risco importantes para evento tromboembólico e, principalmente, que pretendem iniciar agonistas de trombopoetina como romiplastin e eltrombopague devem ser testados para anticoagulante lúpico e FAN. A dosagem de anti-Trab nos pacientes refratários a primeira linha também pode ser interessante, inclusive na indicação de esplenectomia.

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# Hollenhorst MA, et al. Markers of autoimmunity in immune thrombocytopenia: prevalence and prognostic significance. Blood advances. 2019;3(22):3515-3521. DOI:10.1182/bloodadvances.2019000400