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Identificada mutação não hereditária em paciente com síndrome de deficiência da GATA2

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Pela primeira vez foi identificada uma mutação não hereditária em células do sangue de um paciente com síndrome de deficiência da GATA2. Essa doença rara é causada por uma mutação herdada no gene que codifica a proteína homônima. A descoberta foi realizada por pesquisadores vinculados ao Centro de Terapia Celular (CTC) da Universidade de São Paulo (USP), em Ribeirão Preto.

A mutação não hereditária pode ter atuado como uma terapia gênica natural, impedindo que o processo de renovação celular do sangue fosse prejudicado pela enfermidade e que o paciente desenvolvesse as manifestações clínicas típicas, como falência da medula óssea, surdez e linfedema (obstrução do sistema linfático), diz o artigo.

Os resultados foram publicados na revista Blood com destaque na capa e no editorial, e abrem a perspectiva de utilização de terapia gênica e de mudanças no aconselhamento genético de famílias com a doença hereditária.
“Ao identificar um paciente com mutação germinativa (herdada) na proteína GATA2 é necessário pesquisar a família, pois pode haver casos silenciosos”, diz o pesquisador Luiz Fernando Bazzo Catto, primeiro autor do estudo, em entrevista à Agência FAPESP.

Síndrome de deficiência da GATA2

O paciente foi identificado através de atendimento médico no Hemocentro de Ribeirão Preto. Um dos filhos deste paciente foi diagnosticado com anemia aplástica moderada e artrite psoriática. A anemia aplástica moderada acontece quando o organismo deixa de produzir uma quantidade suficiente de novas células sanguíneas.

O quadro de falência da medula óssea e a consequente queda na produção de células do sistema imune, como linfócitos e monócitos, se agravaram nos cinco anos seguintes, e o paciente veio a óbito com 27 anos por infecção pulmonar.

O sequenciamento do DNA a partir de leucócitos e fibroblastos da pele do jovem revelou que ele apresentava uma mutação germinativa no gene da GATA2, confirmando o diagnóstico de deficiência da proteína.

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Os resultados do sequenciamento de leucócitos e fibroblastos da pele do segundo filho, atendido no Hemocentro de Ribeirão Preto pela primeira vez aos 25 anos e com histórico de infecções pulmonares recorrentes, hipotireoidismo, trombose e surdez, também indicaram a presença de mutação germinativa no mesmo local do gene.

Os pesquisadores sequenciaram o DNA da mãe e do pai dos dois irmãos para identificar de qual genitor herdaram a mutação.

Os resultados indicaram que a mãe não apresentava a alteração e o pai, com 61 anos, possuía uma mutação idêntica à dos filhos, tanto nos espermatozoides como em fibroblastos da pele. Entretanto, não apresentava manifestações clínicas da doença e as contagens sanguíneas e de linfócitos estavam dentro da faixa normal.

“Com essa descoberta veio a dúvida se o pai tinha transmitido a mutação para os filhos ou se adquiriu, mas não passou para eles”, conta Luiz Catto.

Sendo assim, os pesquisadores sequenciaram o DNA da medula óssea do genitor para estimar a porcentagem de células do sangue normais, que fez com que não apresentasse manifestações clínicas da deficiência de GATA2, e as de remanescentes, semelhantes às dos filhos.

Os resultados mostraram que 93% dos leucócitos do pai apresentavam a mutação somática que confere proteção contra as manifestações clínicas da deficiência da GATA2 e os 7% restantes carregavam a mutação associada à doença rara.

Dúvidas respondidas

Foi avaliada ainda se a mutação somática identificada no pai era capaz de induzir a produção de células normais do sangue por um longo período. Para responder a essa questão, foram sequenciados os linfócitos T, que têm uma longa vida útil.

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Os resultados das análises mostraram que a mutação somática ocorreu no início da vida dessas células e do desenvolvimento de células-tronco hematopoiéticas, com potencial para a formação do sangue.

“É muito provável que o pai tenha adquirido essa mutação somática no sangue há muito tempo”, estima Luiz Catto.
Já para avaliar se as células sanguíneas do paciente são capazes de manter a atividade também por um longo tempo foi medido o comprimento telomérico (estruturas existentes nas pontas dos cromossomos que servem para proteger o DNA ) de leucócitos do sangue periférico.

Mas os resultados da pesquisa indicaram que os telômeros dos leucócitos analisados eram longos, indicando que essas células sanguíneas são capazes de manter a atividade por um longo tempo, sem ficarem enfraquecidas.

Uma das hipóteses levantadas no estudo é que a existência da mutação somática em células sanguíneas e a recuperação do processo de renovação celular do sangue promovido por ela podem ter contribuído para o paciente não apresentar manifestações extra-hematológicas da síndrome de deficiência de GATA2, como surdez, linfedema e trombose.

Dessa forma, a recuperação precoce da hematopoese em pacientes com a doença por transplante ou, futuramente, por terapia gênica pode ser benéfica e conseguiria evitar outras complicações clínicas.

“O paciente fez uma terapia gênica natural. Basicamente, ele fez um ensaio experimental que abre a perspectiva, agora, de simular esse fenômeno em estudos de terapia gênica em pacientes com GATA2 em médio prazo”, avalia o pesquisador Rodrigo T. Calado, que também participou do estudo.

Possíveis mudanças no tratamento de pacientes

Além de contribuições para avanço no tratamento da enfermidade e no aconselhamento genético de pacientes, o estudo também amplia o entendimento da biologia das células-tronco hematopoiéticas.

“Os resultados do estudo permitem avançar no entendimento de como as células-tronco conseguem se recuperar, consertando um defeito genético inicial”, ressalta Rodrigo Calado.

*Esse artigo foi revisado pela equipe médica da PEBMED

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