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Lenacapavir se mostra opção de antirretroviral eficaz em terapia de resgate

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Indivíduos que vivem com o vírus do HIV têm diversas opções de tratamento antirretroviral. No entanto, na presença de múltiplas mutações de resistência, esquemas terapêuticos se tornam limitados e complexos. Por esse motivo, novas opções são desejáveis. 

O lenacapavir é um novo antirretroviral da classe dos inibidores de capsídeo, que é capaz de interferir com a replicação viral em diferentes fases do ciclo do vírus. Estudos in vitro mostram que esse fármaco mantém atividade antiviral mesmo quando mutações às principais classes de antirretrovirais estão presentes. 

Leia também: CROI 2022: HIV e TARV de longa duração – lenacapavir e outras drogas novas

Outra característica do lenacapavir que o torna um medicamento de interesse é a possibilidade de seu uso como droga de longa ação, podendo ser administrado a cada seis meses por via subcutânea ou semanalmente por via oral. 

Os resultados de um estudo de fase 3 – o CAPELLA – foram publicados na The New England Journal of Medicine, avaliando a eficácia e a segurança do uso de lenacapavir em indivíduos com infecção multirresistente por HIV-1. 

comprimidos de lenacapavir, novo antirretroviral para HIV

Materiais e métodos

Trata-se de um estudo internacional e multicêntrico, conduzido em 42 locais em 11 países, entre novembro de 2019 e janeiro de 2021. Indivíduos eram elegíveis se possuíssem 12 anos ou mais e estivessem em uso de terapia antirretroviral estável por ao menos oito semanas, com evidência de falha virológica e comprovação de resistência a no mínimo dois medicamentos de pelo menos três das quatro principais classes de antirretrovirais. 

Os participantes foram divididos em duas coortes. A primeira foi planejada para incluir cópias/mm³ entre a visitas de triagem e de seguimento do estudo e carga viral de pelo menos 400 cópias/mm³. Os participantes dessa coorte foram randomizados na proporção de 2:1 para receber monoterapia funcional com lenacapavir oral ou placebo associados ao esquema em que estavam em uso. No D15, participantes de ambos os braços passaram a receber lenacapavir subcutâneo a cada seis meses junto com terapia antirretroviral otimizada. 

Já a segunda coorte foi planejada para incluir os voluntários com queda de pelo menos 0,5 log no número de cópias/mm³ entre as visitas e/ou que apresentavam carga viral menor do que 400 cópias/mm³. Todos os participantes dessa coorte receberam lenacapavir oral com terapia antirretroviral otimizada no D1 do estudo, seguido de injeções de lenacapavir subcutâneo a cada seis meses a partir do D15. 

Os desfechos primário e secundário de eficácia foram avaliados na coorte 1. O desfecho primário foi definido como a porcentagem de participantes que apresentaram redução de pelo menos 0,5 log no número de cópias/mm³ até o D15. Os desfechos secundários foram a porcentagem de participantes com carga viral de menos de 50 cópias/mm³ e a porcentagem com carga viral menor do que 200 cópias/mm³ na semana 26 após o início de lenacapavir SC, além de mudanças na carga viral e na contagem de linfócitos T-CD4. Todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de lenacapavir foram avaliados para desfechos de segurança. 

Resultados 

Dos 144 voluntários inicialmente triados, 72 foram incluídos, sendo 36 na coorte 1 (24 no braço que recebeu lenacapavir e 12 no braço do placebo) e 36 na coorte 2. Os braços da coorte 1 foram considerados homogêneos em relação a características demográficas, mas os participantes do grupo placebo tinham uma carga viral média maior do que o grupo que recebeu lenacapavir. A mediana de linfócitos T-CD4 também foi maior no grupo do lenacapavir. 

Na coorte 1, os participantes tinham uma mediana de nove medicações como tratamento prévio. Resistência a todas as quatro classes principais de antirretrovirais estava presente em 47% desses pacientes. Dos 36 voluntários, 17% não tinham nenhum medicamento totalmente ativo em seu esquema otimizado. Todos os participantes incluídos – em ambas as coortes – completaram o período de monoterapia funcional com ou lenacapavir oral e todos receberam a primeira dose de lenacapavir subcutâneo. 

Durante o período de monoterapia funcional na coorte 1, o desfecho de eficácia de redução de 0,5 log cópias/mm³ na carga viral foi observado em 21 de 24 participantes (88%) no grupo do lenacapavir e em dois de 12 (17%) no grupo placebo, o que representou uma diferença absoluta de 71%. No período de manutenção, na semana 26, 29 dos 36 participantes (81%) apresentavam carga viral menor < 50 cópias/mm³ e 32 (89%) apresentavam carga viral < 200 cópias/mm³. Já na coorte 2, carga viral < 50 cópias/mm³ foi relatada em 30 de 36 pacientes (83%) e carga viral < 200 cópias/mm³, em 31 participantes (86%).  

A proporção de voluntários com carga viral < 50 cópias/mm³ na semana 26 foi maior entre mulheres, indivíduos com menos de 50 anos e naqueles com carga viral < 100.000 cópias/mm³ ao início do estudo. A eficácia do lenacapavir foi semelhante de forma independente do grau de atividade da terapia otimizada usada como backbone. Também foram observadas alterações na contagem de linfócitos T-CD4: ao final das 26 semanas do período de manutenção, a proporção de participantes, juntando as duas coortes, com CD4 < 50 células/mm³ diminuiu de 24% (17 de 72 participantes) para 0% (0 de 67 participantes). 

Durante o período de estudo, 19 participantes foram avaliados para desenvolvimento de resistência. Mutações relacionadas a substituições no capsídeo foram detectadas em oito, sendo quatro na coorte 1 (1 no grupo do lenacapavir e 3 no grupo placebo) e quatro na coorte 2 durante o período de manutenção. Apesar disso, quatro desses pacientes apresentavam ressupressão de carga viral com manutenção do lenacapavir. 

Em relação aos dados de segurança, durante o período de monoterapia funcional, 38% dos participantes do grupo do lenacapavir e 25% dos do grupo placebo relataram pelo menos um evento adverso. Entretanto, não foram relatados eventos adversos graves e não houve descontinuação de produto do estudo em nenhum dos grupos. Em uma análise combinando as coortes 1 e 2, sete dos 72 pacientes apresentaram eventos adversos graves, nenhum considerado como relacionado ao produto do estudo. Os eventos adversos mais comuns – excetuando-se reações no local de injeção subcutânea – foram náusea, constipação e diarreia. As reações locais mais frequentes foram dor, edema, eritema e formação de nódulo. 

Mensagens práticas

– Lenacapavir mostrou eficácia como tratamento de resgate em pacientes vivendo com HIV-1 com multirresistência e limitadas opções terapêuticas, apresentando bom perfil de segurança. 

– Trata-se de um estudo pequeno, mas com resultados favoráveis em relação ao uso do lenacapavir como terapia de resgate. A possibilidade de uso como droga de longa duração e com outra via de administração torna esse fármaco uma opção atraente para populações com problemas de adesão. 

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# Sorana Segal-Maurer, et al. Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine. May 12, 2022. N Engl J Med 2022; 386:1793-1803. doi: 10.1056/NEJMoa2115542
Referências bibliográficas:

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