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Manuseio farmacológico da endometriose: um desafio na Ginecologia

Tempo de leitura: 5 minutos.

A endometriose é o crescimento do tecido endometrial fora do útero, mediado pelo estrogênio. Causa inflamação, dor pélvica, dismenorreia, relações sexuais dolorosas e infertilidade em aproximadamente 10% das mulheres em idade reprodutiva, raramente ocorre em mulheres na pós-menopausa.

Para o diagnóstico, ainda não há marcadores laboratoriais específicos. Um médico experiente pode ser capaz de fazer diagnóstico pela anamnese e exame físico. A técnica diagnóstica mais útil continua sendo a laparoscopia com biópsia de lesões suspeitas para confirmação histológica.

Várias teorias foram propostas para a patogênese da endometriose, dentre elas a do fluxo menstrual retrógrado: células endometriais refluem pelas tubas uterinas e implantam-se na cavidade pélvica. O tecido implanta no peritônio, resultando no crescimento das lesões. O estrogênio desempenha um papel neste processo promovendo a proliferação celular. Os pacientes com endometriose possuem maiores concentrações de macrófagos ativados, interleucinas e fatores de necrose tumoral, bem como células natural killer reprimidas, promovendo o crescimento da lesão e impedindo a eliminação de debris endometriais.

O desenvolvimento da endometriose é caracterizado por um aumento da ciclooxigenase-2 (COX-2) resultando em excesso de prostaglandinas, inflamação e na atividade aumentada da aromatase que eleva os níveis de estrogênio.

Deve-se ressaltar que o componente genético não deve ser excluído das teorias patogênicas porque a endometriose possui uma herdabilidade estimada de cerca de 50%.

A infertilidade relacionada à endometriose pode ser causada pelas distorções pélvicas ou pela presença de endometriomas.

Infelizmente ainda não há cura para a endometriose. O manejo da paciente pode ser alcançado através de cirurgia, do uso de medicamentos que modificam os mecanismos patogênicos ou mesmo, de sintomáticos para o alívio da dor.

Manejo farmacológico para tratamento da endometriose:

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) devem ser administrados vários dias antes do início da menstruação, a fim de bloquear a formação de prostaglandina que leva a dor e inchaço associado a endometriose. Para o tratamento da endometriose, a maior dose de AINE tolerada pelo paciente deve ser administrada. Se o primeiro AINE não é efetivo após 4 a 6 semanas, outro AINE deve ser tentado por causa da variabilidade na resposta à droga entre indivíduos. Nenhum AINE foi observado como sendo superior a outro. Para o manejo da endometriose, um AINE pode ser combinado com outro agente farmacológico, como contraceptivos hormonais.

Os AINEs não devem ser administrados de forma crônica pois podem resultar em lesões renais levando a uma redução na taxa de filtração glomerular, podem diminuir os efeitos de anti-hipertensivos, como também aumentar a toxicidade do lítio em pessoas que necessitam de estabilizadores do humor.

Anticoncepcionais combinados e preparações com apenas progestágenos reduzem a proliferação endometrial, impedindo a inflamação e dor associada à endometriose.

A diminuição da ovulação proporcionada por esses agentes é protetora contra o câncer epitelial do ovário e endometrial, que estão associados à endometriose. Agonistas do hormônio (GnRH), danazol e inibidores de aromatase também devem ser considerados com possíveis tratamentos.

Para aquelas pacientes que desejam engravidar, o alívio da dor relacionado a endometriose até a concepção é desejável.

Os anticonceptivos, reduzem a função ovariana, inibindo a secreção de gonadotrofinas (hormônio folículo-estimulante [FSH] e hormônio luteinizante [LH]). Essas drogas promovem downregulation na proliferação celular induzindo a apoptose do endométrio eutópico.

Efeitos adversos desta modalidade de tratamento: riscos de tromboembolismo, doença cerebrovascular e doença arterial coronariana, são atribuídos ao componente estrogênico das formulações. Mulheres com mais de 35 anos, tabagistas, continua sendo uma contraindicação ao uso de contraceptivos combinados. Também não é aconselhável para pacientes com história de câncer dependente de estrogênio para usar essas formulações.

Mais do autor: ‘Como tratar sangramento menstrual intenso associado ao uso de anticoagulantes?’

Para o tratamento da endometriose, contraceptivo hormonal deve ser administrado continuamente (pulando os comprimidos de placebo) por 3 meses ou mais, a fim de obter períodos de menstruação menos frequente e consequentemente menos dor.

Preparações apenas com progestágeno é apropriada para pacientes que não respondem ou têm uma contraindicação aos contraceptivos combinados. Além disso, impedem a implantação e o crescimento de células endometriais refluídas inibindo a angiogênese e as metaloproteinases da matriz.

A noretindrona (progestágeno) é iniciada com 5 mg/dia durante 14 dias e aumentada em incrementos de 2,5 mg/dia até atingir 15 mg/ dia, o que é continuado por 6 a 9 meses ou até a ocorrência de hemorragia (quando o endométrio se torna muito fino).

A medroxiprogesterona pode ser administrada como uma injeção IM a uma dosagem de 150 mg a cada 3 meses. Além do sangramento esporádico, preparações com apenas progestágenos podem induzir a acne e leve mastalgia. O ganho de peso é possível dada a estimulação da secreção de insulina e aumento do apetite.

Embora haja resultados limitados sobre o uso do sistema intrauterino liberador de levonorgestrel para tratar a endometriose, este dispositivo promove a apoptose endometrial, resultando em uma diminuição da proliferação.

Danazol é um andrógeno sintético que suprime a atividade do ovário por inibição de enzimas esteroidogênicas, com isso evita a liberação do FSH e LH na metade do ciclo. O mesmo modula a função imunológica porque pode se ligar a receptores de glicocorticoides, é administrado por via oral em doses divididas variando de 400 mg a 800 mg por dia durante 6 a 9 meses em casos leves; casos graves podem exigir 800 mg por dia em duas doses divididas. O aumento da lesão hepática, virilizarão e risco de tromboembolismo limita o uso da medicação para tratamento de endometriose. Esta droga é teratogênica e deve ser evitada em pacientes que pretendem engravidar. Deve-se ressaltar que a descontinuação abrupta do Danazol pode levar ao pseudotumor cerebral.

Os agonistas GnRH se ligam aos receptores da hipófise e promovem downregulation. O aumento inicial de LH e FSH pode exacerbar a dor da endometriose devido à estimulação ovariana, no entanto 2 semanas após o início da terapia, um estado de déficit de estrogênio ocorrerá; este é o mecanismo do leuprolide e da goserelina para o manejo da endometriose. Essas medicações também propiciam a apoptose e diminuem a proliferação celular nas células endometriais.

Alguns efeitos adversos são esperados quando se usa essas medicações como ondas de calor, secura e atrofia vaginal. Uma vez que um estado hipoestrogênico é induzido, a perda óssea acelerada pode ocorrer em pacientes tratados a longo prazo com esses agentes, por isso um regime com acréscimo apropriado de pequenas quantidades de estrogênio e progesterona ou progesterona isoladamente – para diminuir essas toxicidades devem ser considerados. Leuprolide pode ser usado em combinação com noretindrona 3,75 mg por mês por até 6 meses ou noretindrona 11,25 mg a cada 3 meses para até duas doses (duração total de 6 meses). A Goserelina é administrada a 3,6 mg a cada 28 dias por 6 meses.

Embora sejam necessárias pesquisas adicionais, os antagonistas do GnRH, como o degarelix, estão sendo estudados como possíveis opções para endometriose.

Os Inibidores da Aromatase: A atividade da aromatase está ausente no endométrio normal, mas é aumentada em pacientes com endometriose. Esta enzima é envolvida na conversão de androstenediona em estrona e testosterona em estradiol. O aumento da produção de estrogênio estimula a síntese de PGE2 , levando à inflamação. Embora considerado um uso off-label, os inibidores da aromatase têm demonstrado benefício para pacientes com endometriose pós-menopausa dado ao bloqueio competitivo oferecido pelo letrozol e anastrozol. O tratamento a longo prazo com inibidores da aromatase tem sido associado à perda óssea, de modo que a vitamina D ou os bifosfonatos são por vezes adicionados ao regime para evitar este efeito deletério. Para tratamento da endometriose, inibidores de aromatase são tomados por via oral uma vez por dia.

Diante do exposto avaliação cirúrgica e o tratamento via laparoscópico são considerados se as terapias medicamentosas não forem bem-sucedidas, se detectado massa pélvica, ou mesmo se infertilidade e o paciente está considerando uma gravidez. Observa-se que tratar endometriose é um desafio e há muito por avançar.

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