Sob a premissa de redução dos efeitos hiperinflamatórios e de hiper-reatividade brônquica em modelos pré-clínicos promovidos pelos inibidores de DPP-4 e agonistas de GLP-1, assim como pela menor associação entre uso de inibidores de SGLT-2 e pneumonias bacterianas, um estudo de coorte foi realizado avaliando os impactos dessas drogas na exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O braço comparador ativo utilizado foi a exposição a sulfonilureias, drogas classicamente utilizadas no tratamento dos pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 como hipoglicemiantes orais.  

O objetivo primário foi o primeiro episódio de exacerbação severa de DPOC durante o período de follow-up (definido por necessidade de admissão hospitalar para suporte clínico – validada previamente com especificidade de 99% e sensibilidade de 86% para o desfecho). Desfechos secundários: tempo para exacerbação moderada de DPOC durante follow-up (definido por prescrição combinada de corticoide associado a antimicrobiano) em pacientes ambulatoriais, número de exacerbações moderadas e número de exacerbações severas. 

Métodos 

Utilizando-se de um extenso banco de dados intitulado Clinical Practice Research Datalink (CPRD), no qual mais de 60 milhões de pacientes do Reino Unido que estão sob os cuidados do sistema de atenção primário são registrados, os pesquisadores alocaram os pacientes em três coortes distintas com braço comparador ativo comum (sulfonilureias). As tabelas a seguir disponibilizam a maneira de alocação. Dentre os agonistas de GLP-1 foram incluídos os pacientes adultos em uso de dulaglutida, exenatida, liraglutida (exceto formulações e dosagens indicadas para perda ponderal isolada), lixisenatida e semaglutida. Entre os pacientes utilizando inibidor de DPP-4 podemos citar: alogliptina, linagliptina, saxagliptina, vildagliptina, sitagliptina; medicações inibidoras de SLGT-2: anagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina. O braço comparador incluiu: glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, tolbutamida.  

Pacientes menores de 40 anos ou que se encontravam em uso de combinações das drogas avaliadas no estudo foram excluídos. Para serem incluídos os pacientes deveriam ter o CID-10 para o diagnóstico de DPOC e DM2 em uso das medicações de interesse. O valor preditivo positivo do registro para DPOC havia sido validado previamente e foi de 86,5%, conferindo confiabilidade ao diagnóstico para critério de inclusão. Pacientes que foram alocados nas coortes de inibidores de DPP-4 ou GLP-1 não poderiam ter utilizado o incretinomimético de classe oposta devido ao mecanismo de ação semelhante. Pacientes em doença renal estágio terminal também foram excluídos. Os grupos foram pareados para variáveis de confusão utilizando o propensity score system. O período inferior de recrutamento foi janeiro de 2007 e o tempo final foi dezembro de 2019. 

Resultados 

Em comparação às sulfonilureias, os agonistas do receptor de GLP-1 foram associados a uma redução de 30% no risco de exacerbação severa (Hazard Ratio (HR) 0,70, Intervalo de Confiança de 95% 0,49 a 0,99) e exacerbação moderada (HR 0,63, IC de 95% 0,43 a 0,94). Os inibidores de DPP-4 não obtiveram redução de risco estatisticamente significativa para exacerbações severas (HR 0,91, IC de 95% 0,82 a 1,02) ou moderadas (HR 0,93, IC de 95% 0,82 a 1,07). Finalmente, os inibidores de SGLT-2 foram associados a uma redução de 38% no risco de exacerbação severa (HR 0,62, IC de 95% 0,48 a 0,81), mas não de exacerbação moderada (HR 1,02, IC de 95% 0,83 a 1,27). 

Conclusão 

Podemos destacar vários pontos fortes neste estudo. Diversas variáveis de confusão foram atacadas como idade, sexo, índice de massa corpórea, tabagismo e distúrbios relacionados ao abuso de álcool. Outras variáveis pareadas foram hemoglobina glicada, tempo de diagnóstico de DM2 antes da inclusão no estudo, complicações microvasculares (doença renal, retinopatia diabética, neuropatia periférica), complicações macrovasculares (infarto agudo do miocárdio, arteriopatia periférica, AVCi). Variáveis ‘proxies’ também foram utilizadas para parear a gravidade da DPOC (parâmetros de espirometria, VEF1, tempo de diagnóstico).  

O braço comparador ativo incluiu apenas pacientes que iniciaram uso de sulfonilureias, não incluindo aqueles que já se encontravam em uso da medicação. As fraquezas foram mitigadas da melhora maneira possível, ainda que limitações referentes ao desenho do estudo estejam presentes (viés de classificação, viés de informação pelo uso de banco de dados, viés de confusão pela característica observacional do estudo).

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Mensagem prática 

Não podemos estabelecer uma recomendação formal com base em um estudo de coorte, no entanto podemos destacar a relevância dos achados e principalmente da possibilidade de estabelecer causalidade de acordo com os critérios de Hill, o que fortalece a indicação das drogas frente à melhora evidência disponível para o cenário apresentado.

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