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O que há de novo no tratamento do diabetes tipo 2?

Tempo de leitura: 6 minutos.

O diabetes tipo 2 representa um fator de risco muito conhecido para doença cardiovascular e esta é a principal causa de mortalidade nos diabéticos adultos. Apesar de avanços significativos, nas últimas décadas, em estratégias para melhorar o controle glicêmico do pacientes diabéticos, isto não se traduziu em uma redução robusta de complicações macrovasculares, como a doença coronária.

Esse paradigma parece estar mudando com o advento de duas novas classes de medicações antidiabéticas: os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) e os agonistas dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1).

Diabetes e risco cardiovascular

Nos últimos anos, uma série de estudos desenhados para avaliar a segurança de novas drogas antidiabéticas em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou de alto risco para tal, acabaram por demonstrar uma redução do risco de eventos duros cardiovasculares (MACE). De modo muito interessante, a redução na taxa de eventos relacionadas aos inibidores do SGLT2 e aos agonistas do GLP1 ocorreu de uma forma provavelmente independente da melhora do controle glicêmico, já que a redução da hemoglobina glicada foi muito modesta nestes estudos, com segurança: de 0,3 a 0,6mg/dl.

Uma série de efeitos potencialmente benéficos destas drogas têm sido reportados e podem ajudar a explicar o efeito cardiovascular protetor. A fim de compreender melhor os efeitos de cada uma destas novas classes de medicações, assim como suas fontes de evidência, vamos discuti-las separadamente.

Inibidores do SGLT2

Os representantes desta classe atuam na inibição dos receptores do SGLT2 no túbulo proximal renal, que é responsável pela reabsorção de aproximadamente 90% da glicose filtrada. Esse efeito é dependente dos níveis de glicose plasmática, de modo que níveis baixos de glicemia reduzem a atividade da droga, o que resulta em um risco muito baixo de hipoglicemia.

Possíveis mecanismos de ação que possam explicar os benefícios cardiovasculares são:

  1. Efeitos hemodinâmicos, especialmente a redução da pré e pós-carga, secundários a um efeito diurético;
  2. Natriurese e uricosúria, como consequências fisiológicas da glicosúria;
  3. Redução da hiperfiltração glomerular renal. A combinação desses mecanismos, associados à redução de peso e proteção renal, pode explicar a redução de desfechos independentes do controle glicêmico.

As drogas mais estudadas desta classe foram a empaglifozina e a canaglifozina. No estudo EMPA-REG (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), a empaglifozina foi avaliada em pacientes diabéticos com cardiovascular estabelecida, ainda que subclínica (doença coronária, AVC ou doença vascular periférica) e mostrou uma redução do desfecho combinado de morte cardiovascular, Infarto do miocárdio (IM) não-fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não-fatal, especialmente às custas de uma redução significativa de morte cardiovascular.

A canaglifozina, no estudo CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), mostrou resultados bastante semelhantes em relação à redução do mesmo desfecho combinado, mas não houve redução de nenhum dos desfechos analisados de forma isolada. Uma possível explicação para esta diferença pode ter sido um menor tempo de seguimento no CANVAS, assim como uma população de menor gravidade, já que este estudo incluiu também pacientes sem doença cardiovascular estabelecida, mas com fatores de risco para tal.

Leia mais: Diabetes: canagliflozina é aprovada para reduzir risco cardiovascular

Observou-se também uma redução em hospitalizações por insuficiência cardíaca nestes estudos, apesar de não terem sido desenhados para avaliar esse desfecho especificamente. Estudos em andamento, como o EMPEROR-HF (empaglifozina) e DAPA-HF (dapaglifozina) deverão esclarecer melhor o papel destas drogas na insuficiência cardíaca. O estudo CVD-Real-2, um registro multicêntrico com mais de 400 mil pacientes, recém publicado no JACC, mostrou que o uso de inibidores da SGLT2 em portadores de diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular ou doença já estabelecida, esteve associado a uma redução do risco de infarto, AVC e ICC.

Em relação aos efeitos colaterais, os mais comuns foram infecções do sistema genitourinário e depleção de volume, sobretudo em pacientes de maior idade. O CANVAS Program mostrou ainda um aumento na incidência de fraturas e uma elevação preocupante no risco de amputações abaixo dos joelhos, apesar de o efeito não ter uma explicação fisiopatológica clara e não ter sido observado em outros estudos prospectivos. Recentemente, o estudo observacional OBSERVE-4D, com mais de 700.000 pacientes com diabetes tipo 2, não mostrou associação de amputações com os inibidores do SGLT2.

Agonistas do GLP1

O aumento da insulina plasmática causada pela administração de glicose via oral é maior do que aquela causada pela mesma carga de glicose parenteral. Isso se deve ao papel das incretinas, especialmente ao peptídeo semelhante ao
glucagon (GLP1), que é liberado pelas células intestinais em resposta a ingestão oral de nutrientes. O GLP-1 estimula a liberação de insulina pela célula beta pancreática e inibe a secreção de glucagon, reduzindo a hiperglicemia pós prandial de modo glicose-dependente e, portanto, sem resultar em hipoglicemia.  Os mecanismos potencialmente responsáveis pelos efeitos protetores cardiovasculares são:

  1. Perda de peso, decorrente do efeito anorexigênico do GLP1 no hipotálamo;
  2. Aumento da liberação do peptídeo natriurético atrial induzida pelo GLP1 nos cardiomiócitos, levando à uma redução da pressão arterial, melhora da função endotelial, natriurese e vasodilatação;
  3. Melhora do perfil lipídico, secundária a uma redução da produção pós-prandial de quilomicrons;
  4. Melhora da função renal, cujo mecanismo ainda não está claro.

As principais drogas desta classe que mostraram redução em desfechos cardiovasculares foram a liraglutida (estudo LEADER) e a semaglutida (estudo SUSTAIN-6), em contraste com a lixisenatida (estudo ELIXA) e a exenatida (estudo EXSCEL), que não mostraram superioridade em relação ao placebo. Estes achados podem ser decorrentes de diferenças nos desenhos dos estudos ou, ainda, decorrentes de um efeito droga-específico. Estudos em andamento com albiglutida (HARMONY) e com a dulaglutida (REWIND) ajudarão a esclarecer se os benefícios cardiovasculares são efeito de classe ou droga-específicos.

Os estudos LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) e SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) incluíram pacientes com características semelhantes, com aproximadamente 80% deles já com doença cardiovascular estabelecida. Houve redução do desfecho combinado de infarto não fatal, AVE e morte cardiovascular nos dois estudos e ainda redução de mortalidade por todas as causas no estudo LEADER.

Possivelmente este resultado ainda mais favorável para a liraglutida pode ser decorrente de um número maior de pacientes e seguimento mais prolongado no estudo LEADER em comparação ao SUSTAIN-6. Em relação ao efeitos colaterais, os principais foram sintomas do aparelho gastrointestinal, como náuseas, vômitos e diarreia, que às vezes com necessidade de descontinuação da droga. Houve um aumento da incidência de colecistite aguda, associada à liraglutida, e aumento de retinopatia, associada à semaglutida.

Apesar de a colecistopatia ter sido observada também em outros estudos e com outros agonistas do GLP1 (possivelmente causada pelo emagrecimento rápido, supersaturação da bile e reduzido esvaziamento da vesícula), a retinopatia não foi confirmada em metanálises, sugerindo um efeito droga-específico da semaglutide ou erro tipo 1.

Outro efeito colateral relevante foi o aumento da frequência cardíaca, que pode estar relacionado a um aumento não significativo de hospitalizações por ICC no estudo SUSTAIN e no estudo FIGTH, este último desenhado para avaliar o papel dos agonistas do GLP1 especificamente na insuficiência cardíaca. Embora não exista uma contraindicação formal para esta classe de droga na ICC, estes dados sugerem preferir os inibidores do SGLT-2 neste contexto.

Existe um espaço para os agonistas do GLP1 e dos inibidores do SGLT2 na prevenção primária?

O fato de estas duas classes de drogas se mostrarem, no geral, bastante seguras e com risco muito baixo de hipoglicemia, gera um certo entusiasmo para seu uso na prevenção primária de eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos do tipo 2. Vimos que a maioria dos estudos incluíram alguma proporção de pacientes de alto risco cardiovascular, mas ainda sem doença estabelecida, embora os resultados tenham sugerido um maior benefício naqueles com doença já presente.

Resultados recém anunciados pela indústria em relação ao DECLARE-TIMI 58, um estudo multicêntrico que avaliou a dapaglifozina, sendo quase 60% deles no contexto de prevenção primária de eventos cardiovasculares, mostraram uma redução na ocorrência do desfecho secundário combinado de morte cardiovascular e hospitalização por ICC, apesar de ter sido apenas “não inferior” ao placebo no desfecho primário (MACE). Os resultados oficiais devem ser anunciados no AHA Scientific Sessions 2018, edição deste ano do congresso da American Heart Association.

Devemos lembrar também que todas estas evidências vêm em conjunto com o uso rotineiro da metformina, uma droga consagrada como segura e até potencialmente benéfica em pacientes diabéticos com doença cardiovascular, além de muito acessível. O uso isolado e preferencial dos inibidores do SGLT2 e dos agonistas do GLP1 ainda deve exigir mais evidências. Em uma análise dos principais estudos aqui discutidos (EMPA-REG, CANVAS, LEADER e SUSTAIN), observou-se que 25-30% dos pacientes tinham indicação formal de utilizarem estatinas e não estavam utilizando. Isto nos leva a refletir se estamos fazendo o básico na prevenção cardiovascular, antes de pensarmos em adicionar novas estratégias.

Inibidores do SGLT2

Agonistas do GLP1

Empaglifozina

Canaglifozina

Liraglutide

Semaglutide

Evidência

EMPA-REG N 7.020 FU 3.1 anos

CANVAS N 10.142 FU 8.2

LEADER N 9.340 FU 3.7

SUSTAIN-6 N 3.297 FU 8.7

Desfecho

MACE 3 Morte CV IAM não-fatal AVC não-fatal RR 0.86 (0.74-0.99) p=0.04

MACE 3 Morte CV IAM não-fatal AVC não-fatal RR 0.86 (0.75-0.97) p=0.02

MACE 3 Morte CV IAM não-fatal AVC não-fatal RR 0.87 (0.78-0.97) p=0.01

MACE 3 Morte CV IAM não-fatal AVC não-fatal RR 0.74 (0.58-0.95) p=0.02

Efeitos colaterais

Infecções genitourinárias

Amputações, fraturas, Infecções genitourinárias, depleção volêmica

Colecistite, sintomas gastrointestinais

Retinopatia, sintomas gastrointestinais

Principais inibidores do SGLT2 e agonistas do GLP1 com evidências de benefício cardiovascular em desfechos duros; MACE 3 é o desfecho combinado de Morte CV (cardiovascular), IAM não-fatal e AVC não fatal. Os desfechos em negrito são aqueles que atingiram significância também isoladamente. N= número de pacientes. FU= follow-up. RR = risco relativo. Intervalo de confiança entre parênteses.

Sugestão de tratamento do diabetes, visando redução do risco cardiovascular. *Em relação à profilaxia primária, as evidências são menores e deve-se atentar para o uso de estatinas, geralmente indicadas neste perfil de pacientes (conforme estratificação de risco) pelas diretrizes de prevenção cardiovascular.

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Autor:

Wilton Francisco Gomes

Cardiologista Intervencionista do Instituto de Neurologia e Cardiologia de Curitiba (INC) ⦁ Especialização em Cardiologista Intervencionista pelo INCOR-SP ⦁ Títulos de Especialista em Cardiologia pela SBC e Cardiologia Intervencionista pela SBHCI ⦁ Professor do curso de medicina da Faculdades Pequeno Príncipe.

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