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Doença de Fabry

Qual é a relação entre Doença de Fabry e doença renal crônica?

Tempo de leitura: 4 minutos.

A doença de Fabry se caracteriza por um erro inato do metabolismo onde há comprometimento de vários sistemas da economia orgânica devido à deposição lisossômica de glicoesfingolipídeos, graças à redução e inatividade de uma enzima presente nos lisossomos chamada alfa-galactosidase A (alfa-Gal) e que regula aqueles substratos.

Essa redução característica na alfa-Gal só se deve a mutações sofridas pelo gene que codifica tal enzima concorrendo para o predomínio de depósitos de globotriasilceramida (GL-3) nos lisossomos de células pertencentes a diversos órgãos como coração, pele, vasos sanguíneos, cérebro, olhos, rins. Acomete aproximadamente 1/100 mil nascidos vivos e, apesar de ser mais frequente na raça branca, atinge todas as etnias.

Trata-se de uma doença ligada ao cromossomo X na qual nos homens se manifesta de maneira clássica com os vários perfis de sintomas conhecidos. Nas mulheres, a forma de apresentação é variável em função da inativação de um dos cromossomos X, há desde formas assintomáticas até aquelas similares ao sexo masculino. Por isso, a a abordagem nas mulheres deve ser cuidadosa já que o aumento de mortalidade é bem documentado nesta população.

Etiopatogenia

A disfunção de vários sistemas se dá pelo acúmulo de glicoesfingolipídeos, particularmente, GL-3 nos lisossomos das células e tal acúmulo é consequência da redução marcante na enzima reguladora alfa-glicosidase A. Esse depósito afeta células de inúmeros órgãos e provoca uma variabilidade de sintomas que, por vezes, dificulta o diagnóstico preciso. Dilatação de vasos superficiais e profundos, hipertrofia, deformidade e alteração de permeabilidade capilar, oclusão vascular com fenômenos isquêmicos são alguns dos achados que geram sinais e sintomas característicos.

Manifestações clínicas:

  • Cutâneas: angioqueratomas na superfície cutânea e mucosas (principalmente abaixo da cicatriz umbilical, genitais e coxas) é o achado principal, além de típica redução do suor e diminuição da pilificação.
  • Neurológicas: parestesias, dores neuropáticas, Acidentes Vasculares Cerebrais.
  • Cardíacas: Hipertrofia Ventricular, arritmias, doença arterial coronária, valvopatias e dislipidemia.
  • Gastrintestinais: diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal.
  • Oftalmológicas: lesões retinianas e de córnea são comuns. Um achado característico é a córnea verticilata identificada à oftalmoscopia com lâmpada de fenda. Esse exame quando realizado contribui muito com o diagnóstico da doença.
  • Renais: proteinúria, síndrome nefrótica e doença renal crônica progressiva com necessidade de terapia substitutiva.
  • Psíquicas: síndrome depressiva e quadros demenciais podem ser vistos na doença.

Diagnóstico

O diagnóstico é feito através da pesquisa da enzima alfa-galactosidade no sangue, nos leucócitos e na lágrima. O valor significativo será sua redução ou supressão nos métodos.

Como há inativação aleatória de um cromossomo X em mulheres heterozigóticas, há produção suficiente de alfa-GAL em tecidos,  logo o teste de dosagem da enzima é ineficaz. Nesse caso, somente o estudo genético que aponte a mutação familiar correspondente será útil.

O rim na doença de Fabry

A lesão renal na Doença de Fabry se deve, como nos demais órgãos, à deposição de GL-3 nos lisossomos das células. Glomérulos, vasos e túbulos são afetados. Essa deposição ocorre em todos os tipos de células de que os rins se compõem: células endoteliais, mesangiais, tubulares e podocitárias. Particularmente, o acometimento do podocito é responsável por parte importante das manifestações clínico-laboratoriais porque promove alteração da permeabilidade capilar favorecendo a proteinúria que pode chegar à faixa nefrótica. Alterações tubulares. como prejuízo na concentração urinária e acidose tubular renal, também são descritas.

A evolução da doença faz lembrar a nefropatia diabética com início de alteração da permeabilidade capilar, albuminuria e, posteriormente, proteinúria nefrótica. A progressão para doença renal crônica é invariável quando não há tratamento adequado, havendo necessidade de terapia renal substitutiva ao redor da quarta ou quinta década de vida.

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O enxerto renal é capaz de favorecer a depuração de glicoesfingolipideos e parece não haver envolvimento significativo de depósitos de GL-3 no rim transplantado. Entretanto, essa depuração não altera os níveis plasmáticos de GL-3, o que significa que o enxerto não interfere na progressão das alterações não renais na Doença de Fabry. A biópsia renal tem importância considerável no diagnóstico diferencial, no prognóstico e na avaliação da abordagem terapêutica da doença.

Tratamento

  • Parestesias e dor neuropática: utilizar anticonvulsivantes do tipo carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina.
  • Lesão cerebral e retiniana: antiagregantes plaquetários e estatinas, seguimento oftalmológico.
  • Doença Renal: controle da hipertensão, da dislipidemia, da proteinúria dando-se preferência para Inibidores da ECA e/ou antagonistas do receptor de angiotensina.
  • Doença cardíaca: antiagregantes plaquetários, vasodilatadores, betabloqueadores, controle de arritmias e revascularização miocárdica quando indicada.

Terapia de Reposição Enzimática

A terapia específica com reposição enzimática é fundamental para a melhora dos sintomas e da qualidade de vida.

  • Algasidase alfa 0,2 mg/kg/dose a cada 15 dias
  • Algasidase beta 1 mg/kg/ dose a cada 15 dias

Essa abordagem deve ser sempre empregada toda vez que o diagnóstico for realizado na população masculina. Em menores de 16 anos, assim que os sintomas e sinais se manifestarem, a terapêutica deve ser utilizada. Em mulheres assintomáticas promover rigorosa observação periódica de sinais e sintomas. Geralmente o tratamento é por toda a vida, uma vez que a enzima reposta gradativamente se dissipa.

O tratamento de reposição enzimática atua produzindo melhora clínica em vários âmbitos como a capacidade de suar, diminuição dos sintomas gastrointestinais, oftalmológicos e cardíacos. O grande propósito é prevenir complicações nos jovens com doença incipiente e tratar precocemente os pacientes interferindo na progressão da doença.

Terapia Gênica

Em fase experimental, tem como meta uma terapêutica definitiva Paraná Doença de Fabry e o objetivo seria introduzir um gene normal da alfa-galactosidase ao DNA do paciente através da inoculação vetores virais e não virais.

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Autor:

Referências:

  • Boggio, Paula et al An Bras Dermatol 2009; 84 (4): 367-76
  • Abensur, Hugo et al J Bras Nefrol 2016; 38 (2): 245-254

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