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Novas terapias com injeções intramusculares de longa duração para HIV.

Terapia intramuscular de longa duração para HIV: resultados promissores

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O advento da terapia antirretroviral (TARV) de alta potência mudou a história natural da infecção pelo vírus HIV, aumentando a sobrevida dos indivíduos que convivem com o vírus. Com o desenvolvimento de novos medicamentos, cada vez mais procura-se encontrar regimes mais simples e com melhor perfil de eventos adversos.

Uma opção que vem sendo estudada com o objetivo de facilitar a administração de TARV e, com isso, aumentar sua adesão, é o uso de medicamentos injetáveis de longa duração. Formulações desse tipo foram desenvolvidas para cabotegravir — um inibidor de integrase (INI) — e para rilpivirina — um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN). Ambos os fármacos mostraram eficácia na supressão viral em suas formulações orais.

Os resultados dos estudos FLAIR — que buscou avaliar a eficácia da troca para o esquema injetável em manter a supressão viral em pacientes que responderam inicialmente ao esquema oral — e ATLAS — que avaliou a eficácia do esquema injetável em manter a supressão virológica em pacientes que já usavam TARV eficaz — foram publicados na The New England Journal of Medicine.

Terapia antirretroviral para HIV

O FLAIR foi um estudo randomizado, multicêntrico, aberto e de não inferioridade que avaliou pacientes adultos, sem uso prévio de TARV e com carga viral do HIV ≥ 1000 cópias/mm³. Os participantes receberam terapia de indução com dolutegravir, abacavir e lamivudina por 20 semanas. Os que apresentaram carga viral < 50 cópias/mm³ após 16 semanas foram randomizados para manter o mesmo esquema terapêutico ou receber terapia de longa duração por pelo menos 100 semanas. Para assegurar a segurança e tolerância dos antirretrovirais, os participantes no braço do tratamento de longa duração receberam 4 semanas de cabotegravir e rilpivirina orais. Após esse período, receberam injeções intramusculares de cabotegravir e rilpivirina em dose de ataque e a cada 21 a 28 dias nas primeiras duas injeções de manutenção e a cada 21 a 35 dias posteriormente. Para os que não conseguiriam comparecer em uma visita para receber as injeções, tratamento oral estava disponível.

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O desfecho primário foi a porcentagem de participantes com carga viral com RNA ≥ 50 cópias/mm³ na semana 48 da fase de manutenção. Os desfechos secundários foram a porcentagem de participantes com carga viral < 50 cópias/mm³ na semana 48, falha virológica confirmada, resistência genotípica ou fenotípica coincidente com falha virológica, contagem de linfócitos T-CD4, eventos adversos, anormalidades laboratoriais, farmacocinética de cabotegravir e rilpivirina, escores de satisfação com o tratamento, adesão ao tratamento e desfechos virológicos.

O estudo ATLAS tinha metodologia semelhante, porém envolveu uma população de adultos já em uso de TARV sem mudança de esquema e sem falha virológica pelo menos nos 6 meses anteriores antes à entrada do estudo. Para entrada no estudo, era necessário ter carga viral indetectável documentada na entrada e dentro dos 6 a 12 meses anteriores antes do início do estudo. Para aumentar a capacidade de generalização, pacientes que estavam em uso de dolutegravir, abacavir e lamivudina foram excluídos, já que essa população seria bem representada no FLAIR. Os participantes elegíveis foram randomizados para continuar com o esquema vigente ou receberem terapia de longa duração com cabotegravir e rilpivirina injetáveis mensalmente. Os desfechos primário e secundários foram os mesmos dos do estudo FLAIR.

Resultados

No FLAIR, 566 participantes elegíveis foram randomizados para os braços de terapia oral ou terapia de longa duração, cada um com 283 pacientes. A média de idade foi de 34 anos, a maioria da população era composta por homens (88%) e indivíduos brancos (74%). Cerca de 20% tinham carga viral ≥ 100.000 cópias no início do estudo. A porcentagem de participantes com contagem de linfócitos T-CD4 ≥ 350 células/mm³ passou de 69% para 90% do início do estudo ao início da fase de manutenção, respectivamente.

Na semana 48, seis participantes (2,1%) apresentaram carga viral ≥ 50 cópias/mm³ no braço da terapia de longa duração, enquanto que, no braço de terapia oral, sete participantes (2,5%) apresentaram a mesma situação, resultado que preenche os critérios de não-inferioridade estabelecidos para o estudo. De forma semelhante, terapia de longa duração foi não inferior à terapia oral também em relação à porcentagem de pacientes com carga viral < 50 cópias/mm³ na semana 48. Houve falha virológica em quatro participantes do grupo de terapia de longa duração, sendo que em três foram detectadas mutações que conferiam suscetibilidade reduzida a rilpivirina e/ou cabotegravir. No braço de terapia oral, falha virológica foi detectada em 3 participantes, sem detecção de mutações de resistência ou mudanças fenotípicas.

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Excluindo-se reações locais, os eventos adversos mais comumente relatados no grupo de terapia injetável de longa duração foram nasofaringite, cefaleia, infeção do trato respiratório superior e diarreia. A reação local mais comum foi dor, em sua maioria classificada como leve ou moderada e mais comum no início do tratamento. As concentrações plasmáticas de cabotegravir e rilpivirina foram semelhantes às atingidas com as formulações orais dessas drogas. O escore de satisfação com o tratamento foi maior no grupo que recebeu a terapia de longa duração.

Já o ATLAS contou com a participação de 616 indivíduos, sendo 308 em cada braço. A média de idade foi de 42 anos, sendo 33% mulheres e 32% indivíduos não brancos. A contagem de linfócitos T-CD4 era ≥ 500 células/mm³ em 74%.  A média de tempo de uso de TARV foi de 4,3 anos. No braço de terapia de longa duração, cinco participantes (1,6%) apresentaram carga viral ≥ 50 cópias/mm³, comparado com três (1,0%) no braço de terapia oral, o que também preencheu os critérios de não inferioridade. Terapia de longa duração também foi não inferior na porcentagem de participantes com carga viral indetectável na semana 48.

Houve três casos de falha virológica no braço de terapia de longa duração. Em todos, foram detectadas mutações relacionadas a resistência à rilpivirina. No braço de terapia oral, foram detectadas quatro falhas virológicas. O número de eventos adversos foi maior no grupo de terapia de longa duração (95% vs. 71%), sendo a maior parte constituída de reações no local de injeção. Essas foram leves ou moderadas em 99% dos casos. Dor foi a mais frequente. As concentrações plasmáticas de cabotegravir e rilpivirina também foram semelhantes aos seus equivalentes em formulações orais. Melhora importante na avaliação de satisfação com o tratamento foi relatada por parte dos participantes no braço da terapia de longa duração na semana 44 do estudo.

Mensagens práticas

A combinação de rilpivirina e cabotegravir IM mensais foi não inferior para supressão virológica quando comparada com esquemas padrão de TARV tanto como esquema inicial quanto de manutenção em pacientes já com carga viral indetectável.

A frequência de eventos adversos foi maior no grupo de terapia de longa duração, principalmente devido a reações no local de injeção. Entretanto, a maior parte constituiu de eventos leves a moderados, que diminuíram em frequência ao longo do estudo.

Apesar da maior frequência de eventos adversos, em ambos os estudos, os participantes que receberam terapia IM reportaram maior satisfação com o tratamento quando comparados com os participantes do braço de terapia oral.

Autor:

 

Referências bibliográficas:

  • Swindells S, et al. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. The New England Journal of Medicine 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa1904398
  • Orkin C, et al.  Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa1909512

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