Tocilizumabe para o tratamento de Covid-19: onde estamos até agora?

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Por que estudar o uso do tocilizumabe para Covid-19? A identificação de que casos graves de Covid-19 parecem estar associados a estados inflamatórios exacerbados levou à hipótese de que drogas com atividade imunomoduladora ou anti-inflamatória poderiam ter algum papel na terapia da doença.

Estudos têm demonstrado que pacientes que desenvolvem quadros graves de Covid-19 apresentam marcadores inflamatórios elevados quando comparados com pacientes com quadros leves e moderados. Um marcador que têm chamado atenção é a IL-6, cujos níveis elevados têm sido associados a pior prognóstico.

A IL-6 é uma citocina secretada por macrófagos, monócitos e neutrófilos envolvida na resposta inflamatória, promovendo diferenciação de células B e T, produção de proteínas de fase aguda e ativação de osteoclastos. Níveis elevados de IL-6 são uma das características principais das tempestades de citocinas e da síndrome de liberação de citocinas, situações clínicas em que marcada elevação de resposta inflamatória e alto risco de desenvolvimento de dano orgânico. Além disso, estudos em humanos e animais sugerem que a elevação de IL-6 está associada a estados de hipercoagulabilidade, também presentes em casos graves de infecção por SARS-CoV-2.

Tocilizumabe (Actemra®/RoActemra®) é um anticorpo monoclonal humanizado com ação na IL-6 solúvel e no sítio de ação do receptor de IL-6 localizado na membrana das células-alvo, bloqueando a formação do complexo transmembrana ativo formado em associação com a proteína gp130. Também é capaz de bloquear a trans-sinalização mediada pela IL-6, associada aos efeitos pró-inflamatórios dessa citocina.

Atualmente, tocilizumabe tem aprovação para uso no tratamento de doenças autoimunes, como artrite reumatoide refratária e artrite idiopática juvenil, e de síndrome de liberação de citocinas secundária ao uso de algumas imunoterapias. Entretanto, sua ação nas vias inflamatórias mediadas pela IL-6 motivou a investigação de seu potencial terapêutico em casos graves de Covid-19.

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Tocilizumabe para Covid-19

As evidências em relação ao tocilizumabe até o momento são mistas, com alguns trabalhos e relatos de caso demonstrando benefício, enquanto outros não mostraram diferenças em mortalidade e outros desfechos.

Cortegiani et al. realizaram uma revisão sistemática que incluiu 31 estudos revisados e não revisados por pares, sendo 3 estudos pré-clínicos. Relatos de caso, séries de casos e revisões foram excluídos. Os estudos pré-clínicos mostraram evidências indiretas de possível benefício com o uso de tocilizumabe.

Em um modelo de sepse em uma linhagem de células humanas, tocilizumabe reduziu a expressão de TNF e IL-10, reduziu a ativação de inflamassomas e inibiu a atividade fagocítica de monócitos. Em um modelo animal de infecção por Influenza A, ratos tratados com tocilizumabe apresentaram redução em fraqueza de musculatura esquelética.

Em outro estudo com modelo animal de lesão pulmonar e renal agudas induzidas por sepse, tocilizumabe esteve associado com menor mortalidade e normalização dos valores de IL-6.

Os 28 estudos clínicos encontrados na revisão representaram um total de 5776 pacientes, mas somente uma minoria foi tratada com tocilizumabe. Nessa revisão nenhum ensaio clínico randomizado foi identificado. Os estudos encontrados eram heterogêneos em relação à metodologia (13 dos 28 não possuíam grupo para comparação) e posologia.

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Em um estudo não revisado por pares, os autores encontraram que, para cada dia de atraso na administração de tocilizumabe, as chances de necessidade de VM aumentavam de forma independente em 21% (IC 95% = 1,08 – 1,38; p = 0,002). Por outro lado, o risco de eventos adversos chamou a atenção do grupo que coordenou a revisão, com seis entre os 15 estudos com um grupo comparador demonstrando maior risco de infecção bacteriana secundária no grupo que recebeu a droga. Hepatotoxicidade, neutropenia, trombocitopenia e perfuração intestinal também foram descritos.

Outra revisão sistemática realizada por Alzghari e Acuña incluiu somente ensaios clínicos controlados, estudos prospectivos, análises retrospectivas, relatos ou séries de casos que apresentassem achados clínicos no início da doença. A pesquisa na literatura encontrou 6 artigos, sendo 2 análises retrospectivas e 4 relatos de caso.

Em uma das coortes, composta por 15 pacientes chineses, 47% dos pacientes estava criticamente doente, 40% tinham doença grave e 13% tinham doença moderada. A mortalidade encontrada foi de 20%, enquanto os 80% restante da população permaneciam hospitalizados no momento da publicação.

No outro estudo retrospectivo, composto por dados de 21 pacientes chineses, 19% dos participantes estavam criticamente doentes e 81% estavam gravemente doentes. No momento da publicação, nenhuma morte havia sido relatada, 10% dos pacientes ainda estavam hospitalizados e 90% haviam recebido alta.

Importante destacar que a maioria dos pacientes também recebeu outra forma de terapia, como corticoides e antivirais.

Em relação aos relatos de casos, dois receberam tocilizumabe no momento do diagnóstico de Covid-19 e 1 recebia a droga já há 3 anos e desenvolveu um caso leve de COVID-19. Todos os pacientes estavam vivos no momento da publicação e 75% das publicações reportaram recuperação da infecção.

Lan et al. publicaram uma revisão sistemática com meta-análise sobre o assunto, contando com dados de 592 pacientes, dos quais 240 receberam tocilizumabe. Estudos sem grupo comparador, que não apresentavam desfechos clínicos, estudos farmacocinéticos ou in vivo ou relatos de casos foram excluídos da pesquisa.

A análise combinada dos estudos incluídos mostrou uma taxa de mortalidade por todas as causas de 16,3% no grupo que recebeu tocilizumabe e de 24,1% no grupo controle, uma diferença que não alcançou diferença estatística (RR = 0,62; IC 95% = 0,31 – 1,22). Os resultados permaneceram após análise de sensibilidade.

Também não houve diferença no risco de admissão em CTI (35,1% no grupo que recebeu tocilizumabe vs. 15,8% no grupo controle; RR = 1,51; IC 95% = 0,33 – 6,78) e de necessidade de VM (32,4% no grupo do tocilizumabe vs. 28,6% no grupo controle; RR = 0,82; IC 95% = 0,14 – 4,94).

Ensaios clínicos

Ensaios clínicos randomizados também estão sendo conduzidos para avaliar os efeitos de tocilizumabe na Covid-19. Dois grandes estudos de fase III já passaram por análise parcial dos dados, com divulgação dos resultados.

O primeiro, COVACTA, é um estudo de fase III global, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes adultos hospitalizados com pneumonia por Covid-19. O desfecho primário era melhora clínica em 4 semanas. O desfecho secundário era mortalidade em quatro semanas.

Não houve diferença estatística entre o grupo tratado com tocilizumabe e o grupo controle em relação à melhora clínica ao fim de 4 semanas (OR = 1,19; IC 95% = 0,81 – 1,76; p = 0,36), à porcentagem de pacientes que morreram ao fim de 4 semanas (19,7% vs. 19,4%, respectivamente; p = 0,94) e à diferença em dias livres de ventilador mecânico (média de 22 dias vs. 16,5 dias, respectivamente; p = 0,32).

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O outro estudo, EMPACTA, também avaliou pacientes hospitalizados com pneumonia por Covid-19. Os resultados demonstraram benefício do tocilizumabe em reduzir a progressão para necessidade de VM ou morte quando comparado com placebo. O grupo que recebeu a droga tinha 44% menos chance de apresentar esses desfechos desfavoráveis (HR = 0,56; IC 95% = 0,32 – 0,97; p = 0,034).

Entretanto, não houve diferença entre o grupo do tocilizumabe e o grupo placebo em relação à melhora clínica após 28 dias (6 dias vs. 7 dias; HR = 1,15; IC 95% = 0,9 – 1,47; p = 0,25), tempo para alta hospitalar (média de 6 dias vs. 7,5 dias; HR = 1,16; IC 95% = 0,9 – 1,48; p = 0,24) ou mortalidade após 28 dias (10,4% vs. 8,6%; p = 0,51).

Um terceiro estudo, REMDACTA, que compara pacientes hospitalizados com Covid-19 tratados com remdesevir ou remdesivir e tocilizumabe está em curso, ainda sem divulgação de resultados.

Recomendações oficiais

Tanto os guidelines da OMS quanto do NIH fazem recomendações contra o uso de tocilizumabe para o tratamento ou profilaxia de Covid-19 fora do contexto de ensaios clínicos.

As orientações brasileiras para manejo de pacientes com COVID-19 não fazem recomendações específicas sobre o tocilizumabe.

Mensagens práticas:

  1. As evidências até o momento não demonstram benefício do tocilizumabe na redução de mortalidade em pacientes com pneumonia com Covid-19.
  2. Um grande ensaio clínico randomizado controlado por placebo mostrou redução na necessidade de VM com tocilizumabe, sem alteração na mortalidade em 28 dias.

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