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Transplante alogênico de células hematopoiéticas idosos com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) em primeira remissão completa

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Muitos estudos desenvolvidos ao redor do mundo já evidenciaram os benefícios do transplante de medula óssea alogênico como terapia curativa após primeira remissão (atingida a partir de quimioterapia sozinha ou em associação com imunoterapia) para pacientes jovens < 60 anos, fit, com perfil genético de risco intermediário ou alto.  

No entanto, sabemos que a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) tem incidência aumentada a partir da sétima década de vida, tendo os pacientes uma mediana de idade de 68 anos. Dessa forma, a avaliação dos pacientes considerados idosos (60anos) torna-se imperativa.  

Leia também: Leucemia mieloide aguda com hiperleucocitose: papel da ciclofosfamida na citorredução

Ainda que a quimioterapia de indução com altas doses seja capaz de induzir uma taxa de resposta completa (RC) de aproximadamente 65%, muitos desses pacientes acabam por recidivar em 12 a 18 meses após o tratamento inicial devido ao pior risco citogenético, secundário à aquisição de múltiplas mutações, intolerância ao tratamento proposto com altas doses e multidroga resistência pela célula tumoral.  

A proposta de quimioterapia de consolidação não se mostra suficiente em prolongar a sobrevida destes pacientes, tendo atingido sobrevida global em 2 anos menor do que 20% em múltiplos estudos. Neste sentido, diversas técnicas menos intensivas foram propostas para condicionamento pré-transplante desse subgrupo de pacientes que atinge remissão completa após indução com o intuito de reduzir toxicidade relacionada ao tratamento, mas mantendo eficácia do procedimento. 

Esquemas não-mieloablativos (NMA) e condicionamentos de intensidade reduzida (RIC) são duas dessas opções. Este último demonstrou reduzir toxicidade, porém mantendo ainda altos níveis de recidiva. No entanto, a sobrevida global, em estudos retrospectivos, foi avaliada entre 20 e 30%, sendo maiores que naqueles pacientes submetidos apenas a quimioterapia de consolidação.  

Neste sentido, um estudo multicêntrico publicado em 2019 na Blood foi proposto envolvendo o Centro Internacional de Registro de Transplante de Medula Óssea (CIBMTR) e outros grupos de estudo dos EUA (SWOG, Alliance, ACOG-ACRIN). 

paciente fazendo quimioterapia para leucemia mieloide crônica

Metodologia 

O estudo foi retrospectivo e utilizou os dados extraídos do CIBMTR como população intervenção (a indicação de transplante foi do médico assistente no serviço de origem – 431 participantes) e o grupo controle (211 participantes) foi composto por pacientes de diversos ensaios clínicos prospectivos conduzidos pelos grupos mencionados na introdução.  

Foram selecionados pacientes entre 60 e 75 anos de idade diagnosticados com LMA de novo (primárias) ou secundária a tratamento prévio / transformação a partir de mielodisplasia foram incluídas. Com exceção do transplante haploidêntico, todos os outros foram incluídos, independente de fonte de células tronco ou do regime de condicionamento. A classificação de risco citogenético no início do tratamento de indução teve pequena variação entre os grupos. Houve maior incidência de pacientes de bom risco citogenético no grupo controle e os pacientes do grupo intervenção eram mais jovens com doenças mais agressivas.   

O índice de fragilidade de Karnofsky (KPS) para avaliação do estado clínico dos pacientes foi utilizado previamente à indução no grupo controle e previamente ao transplante alogênico no grupo intervenção. O tempo-até-evento de todos os desfechos foi contado a partir do diagnóstico da remissão completa. Como a inclusão dos pacientes elegíveis se deu em diferentes momentos do tratamento devido a atrasos na liberação do transplante ou início do tratamento de consolidação a depender dos trâmites burocráticos de cada centro ou condições clínicas dos pacientes, a técnica de “Left-truncation” foi utilizada. A heterogeneidade dos estudos foi endereçada pela técnica do chi-quadrado; a análise das variáveis categóricas foi feita por Fisher ou chi-quadrado.  

Variáveis contínuas foram abordadas através do teste-t ou curva de Wilcoxon rank-sum test. As variáveis confundidoras idade, KPS e risco citogenéticas foram balanceadas na análise multivariada.  

Resultados 

Partiremos da interessante observação de que foi possível determinar um período de tempo em que os resultados foram conflitantes. Esse período corresponde a 9 meses após a remissão completa. Devido ao maior tempo de follow-up desses estudos, foi possível avaliar taxas de sobrevida global e sobrevida livre de doença por períodos mais prolongados. No período de consolidação precoce (< 9 meses), o transplante de medula óssea alogênico (alloTMO) foi responsável por menor sobrevida, tendo em vista a maior taxa de mortalidade associada ao tratamento (TRM), com um Hazard Ratio (HR) de 1.52 (95% CI: 1.07 – 2.07, p=0.02).

Em contrapartida, após os 9 meses de consolidação precoce, o alloTMO teve uma maior sobrevida global (HR, 0.53, 95%CI 0.40 – 0.70, p<0.0001) e sobrevida livre de doença (HR, 0.53, 95%CI 0.40 – 0.70, p<0.0001) devido a menor incidência de recaídas. Depois de nove meses, não houve diferença na taxa de TRM. É descrito ainda que o benefício de sobrevida global foi mais evidente no grupo de citogenética desfavorável (importante lembrar que esse grupo estava mais presente no braço intervenção do que no controle com uma diferença de quase 10%).

Importante: (1) 70% dos pacientes do grupo intervenção fizeram RIC ou NMA; (2) 71% das células coletadas foram de sangue periférico; (3) 66% dos transplantes foram de doador aparentado ou não aparentado. Apesar dos dados fornecidos acima, os autores relatam não observar diferença entre a intensidade do regime de condicionamento e os desfechos observados na análise multivariada. Outro dado importante e que difere da prática habitual: a profilaxia de GVHD majoritariamente utilizada foi com tacrolimus (65%) e não com ciclosporina. 

E na prática, como ficam esses resultados? 

Entendemos as limitações deste estudo: retrospectivo, análise de grupos antigos (alguns pacientes foram tratados em 2002) com condutas e classificações de risco que sofreram mudanças ao longo do tempo, alguma heterogeneidade de indicações e tratamentos principalmente no grupo associado ao alloTMO, dentre outros. No entanto, o cuidado estatístico na análise dos grupos tende a favorecer a indicação de alloTMO para aqueles pacientes com índices de fragilidade (KPS) baixos e alto risco citogenético, que sejam aptos a suportar as intercorrências dos nove meses iniciais do transplante alogênico, sendo então mais importantes do que o critério idade isoladamente.

Importante notar que, devido às diferenças socioeconômicas e culturais do nosso país, a infraestrutura e o preparo dos profissionais envolvidos no cuidado do paciente transplantado devem ser levados em consideração assim como a vontade do paciente. A decisão compartilhada é encorajada.

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# Ustun, Celalettin et al. “Allogeneic hematopoietic cell transplantation compared to chemotherapy consolidation in older acute myeloid leukemia (AML) patients 60-75 years in first complete remission (CR1): an alliance (A151509), SWOG, ECOG-ACRIN, and CIBMTR study.” Leukemia vol. 33,11 (2019): 2599-2609. doi: 10.1038/s41375-019-0477-x
Referências bibliográficas:

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