Coronavírus

Um estudo preliminar sobre o uso de fluvoxamina em quadros de Covid-19

Tempo de leitura: 5 min.

A pandemia de Covid-19 vem causando grande repercussão em nível individual, social e econômico. Seu quadro clínico está associado a sintomas e complicações respiratórias que podem evoluir para a necessidade de internação hospitalar e levar os pacientes a óbito. A gravidade do quadro cresce ao longo do tempo de doença, costumando piorar a partir da segunda semana de infecção. Alguns acreditam que isso possa ser fruto de uma resposta inflamatória exagerada. Seguindo esse raciocínio, vários mecanismos relacionados à imunomodulação vêm sendo pesquisados. Um deles envolve o agonismo dos receptores alfa-1 (S1R), que atuaria promovendo a regulação das citocinas inflamatórias.

Por isso, medicações que possam atuar sobre essas vias da inflamação vêm sendo pesquisadas. Uma delas, a fluvoxamina, foi avaliada no trabalho aqui descrito e há pouco publicado no periódico JAMA. Trata-se de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), geralmente usado no tratamento de quadros de depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, dentre outros quadros psiquiátricos. Acredita-se que a fluvoxamina tenha afinidade pelo receptor alfa-1 e que, portanto, se isso for verdade, poderia atuar diminuindo os quadros de inflamação mediados pela via S1R-IRE1.

Para testar essa hipótese, foi conduzido um ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado com o placebo. Apesar de os resultados a princípio serem interessantes e favoráveis ao uso da fluvoxamina, várias limitações metodológicas fazem com que este achado deva ser avaliado com cautela, uma vez que há problemas para extrapolar suas conclusões. Para entender o porquê disso, vamos acompanhar as sessões seguintes que descrevem como o estudo foi feito, suas limitações e achados.

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Metodologia

Como já foi explicado, trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado com placebo conduzido na região metropolitana de Saint Louis, nos EUA.

Foi selecionada uma amostra de participantes que tinham apresentação clínica compatível com Covid-19 e confirmação da infecção através de testes com a técnica de PCR. No total, 181 participantes foram selecionados e randomizados, 152 completaram o estudo. A seleção ocorreu entre 10 de abril e 5 de agosto de 2020 e o estudo ocorreu de forma totalmente remota, sem contato ou aproximação física. Um kit foi enviado para a casa dos participantes contendo instrumentos que lhes permitissem avaliar seus dados clínicos para que os pudessem reportar (termômetro, oxímetro, aparelho automático de mensuração da pressão arterial), orientações e a medicação a ser usada (placebo ou fluvoxamina). A seguir os responsáveis pelo estudo entravam em contato e explicavam os critérios de eleição para participação do estudo e orientavam sobre como deveria ser a aferição dos sinais vitais e a tomada da medicação.

Os dados das mensurações (sinais vitais, saturação de oxigênio), dos sintomas de Covid-19 (ex: grau de dispneia, que deveria ser avaliado com o uso de uma escala) e de adesão à medicação eram colhidos através de e-mail ou telefone. Durante os 3 primeiros dias era realizado contato telefônico com os participantes para avaliar a ocorrência de qualquer possível problema com a medicação, dúvidas que pudessem ter e para encorajá-los a permanecerem no estudo. Caso algum dos pacientes apresentasse valores de aferição considerados fora do que foi previamente estipulado, ligações adicionais poderiam ser feitas. Os que apresentassem piora dos sintomas iniciais de Covid-19 seriam orientados a procurar assistência médica.

Ao fim do período inicial de 15 dias ainda ocorreu um seguimento por mais 30 dias, ao final dos quais os pacientes foram perguntados sobre a necessidade de visita hospitalar após os 15 dias iniciais de estudo.

Saiba mais: Doses usuais de ivermectina não demonstram eficácia em Covid-19 grave

Logo após o primeiro contato, ao fim do primeiro dia, os pacientes deveriam iniciar o uso da medicação ou do placebo. As doses de fluvoxamina foram de 50 mg no primeiro dia, passando para 100 mg 2 vezes ao dia por 2 dias até chegar à dose-alvo de 100 mg 3 vezes ao dia, conforme o tolerado. Essa dose final deveria ser mantida por um período de 15 dias. Após este prazo, os participantes poderiam optar por receber um curso de 6 dias de fluvoxamina. A dose-alvo foi estimada a partir do grau de afinidade do fármaco pelo receptor S1R.

O desfecho primário foi definido como dispneia ou internação hospitalar (por pneumonia ou dispneia) e redução da saturação de oxigênio em ar ambiente (menor que 92%) ou necessidade de oxigenação suplementar para manter a saturação acima de 92%.

Também foram avaliados desfechos secundários: piora clínica avaliada por uma escala (cuja gravidade variava entre dispneia + saturação inferior a 92% sem necessidade de oxigenação suplementar até o óbito), hospitalização, oxigenação suplementar e ventilação mecânica. Uma outra escala deveria avaliar a gravidade dos sintomas como desfecho secundário, mas ela apresentou falhas analíticas, sendo abandonada.

Para entender melhor a metodologia, acesse o estudo original a partir da descrição na bibliografia.

Resultados e Discussão

Na avaliação dos resultados, nenhum dos participantes que recebeu a fluvoxamina apresentou piora do seu quadro clínico, ao passo que 6 dos 72 participantes que receberam o placebo (8,3%) tiveram piora. Esta ocorreu entre 1 e 7 dias após a randomização e 3 a 12 dias após os sintomas iniciais de Covid-19. Dos 6 pacientes, 4 foram internados e a duração da hospitalização variou entre 4 e 21 dias. Apenas 1 paciente necessitou de ventilação mecânica, mas não houve nenhum óbito.

Alguns pacientes pararam de responder a pesquisa antes do 15º dia de avaliação (18 entre os 80 que receberam a fluvoxamina e 19 dos 72 do grupo controle). No seguimento posterior ao fim do trabalho, 2 participantes (um do grupo de intervenção e outro do grupo controle) procuraram cuidados médicos (por cefaleia e costocondrite). No grupo que recebeu fluvoxamina foram encontrados 12 relatos de efeitos adversos, sendo apenas 1 deles sério. Já o grupo controle teve 18 efeitos adversos, sendo 6 sérios. O grupo controle (placebo) também apresentou sintomas gastrointestinais e pneumonia com mais frequência.

No geral foi observado que a fluvoxamina foi associada com uma diminuição da piora do estado clínico nos pacientes com Covid-19 que foram avaliados. Nenhum dos que foram tratados com fluvoxamina apresentou os critérios de piora, enquanto 8,3% dos pacientes do grupo controle pioraram.

Limitações e Conclusão

Contudo, este trabalho foi acompanhado por importantes limitações, que devem ser consideradas na interpretação se seus dados:

  • O tamanho amostral é pequeno e limitado a uma área geográfica, o que já poderia significar problemas para a generalização dos resultados;
  • A duração do estudo foi curta, não sendo possível medir o efeito da fluvoxamina sobre uma possível piora posterior ou sobre sintomas persistentes;
  • Os achados podem ser considerados frágeis, até por terem sido definidos poucos end-points;
  • É possível que as diferenças na piora clínica sejam um reflexo da distribuição comparativa da linha de base da saturação e não um resultado do tratamento;
  • O método inicialmente escolhido para avaliar a gravidade dos sintomas ao longo do tempo não forneceu dados válidos e, portanto, os efeitos da fluvoxamina na melhora dos sintomas são desconhecidos;
  • 20% dos participantes parou de responder as avaliações antes do fim do prazo dos 15 dias de estudo. Apesar de ter se confirmado que nenhum deles foi internado ou procurou serviços de emergência, ainda é possível que tenham recebido cuidados em serviços de urgência fora da região abrangida pelo sistema hospitalar que foi avaliado;
  • Uma das escalas que deveria ter sido usada no estudo não foi validada.

Portanto, a sugestão é de que os resultados encontrados sejam vistos mais como uma hipótese do que como uma demonstração de eficácia. Além disso, é necessário considerar que os autores apontam que um estudo recente encontrou baixos níveis de citocinas em pacientes com quadros graves de Covid-19 quando comparados com quadros de sepse bacteriana.

Dessa forma, se a fluvoxamina trouxer algum benefício aos pacientes com Covid-19, ainda será necessário entender o mecanismo subjacente porque isto acontece: pela hipótese aqui levantada de sua ação anti-inflamatória relacionada ao S1R, por um efeito antiviral de suas propriedades lisosomotrópicas, pela inibição plaquetária ou pela modulação dos efeitos IRE na autofagia.

Caso realmente se mostrasse eficaz, teria como vantagens seu baixo custo, perfil de segurança, ampla disponibilidade e fácil administração (via oral). No entanto, esta não é uma medicação isenta de efeitos colaterais e de interação com outros fármacos.

Finalmente, podemos concluir que este ensaio clínico randomizado constitui um trabalho preliminar no qual se evidenciou a hipótese de que pacientes com Covid-19 que receberam fluvoxamina tiveram uma menor probabilidade de piora clínica ao longo de 15 dias. Contudo, há muitas limitações metodológicas que demandam uma interpretação cautelosa dos resultados. Seus achados devem ser vistos com ressalva e mais estudos devem ser feitos para confirmar ou afastar essa possibilidade.

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Autor(a):

Referências bibliográficas:

  • Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic Covid-19 – A Randomized Clinical Trial. JAMA, 12 de novembro de 2020. doi: 10.1001/jama.2020.22760
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Publicado por
Paula Benevenuto Hartmann

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