Uso de DOACs na trombose da veia porta não tumoral em pacientes com cirrose hepática

Trombose da veia porta é uma condição prevalente na cirrose hepática. Neste artigo, leia uma revisão sistemática do uso de DOACs na terapia.

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A trombose da veia porta (TVP) é uma condição prevalente na cirrose hepática, aumentando sua incidência nas fases descompensadas, com incidência de 10 a 15% ao ano nesses pacientes. Na cirrose hepática, há risco aumentado de TVP devido ao equilíbrio hemostático frágil. Pode ocorrer aumento de fatores pró-trombóticos (redução da proteína C, aumento do fator VIII e redução na velocidade do fluxo sanguíneo da veia porta).

Condições que reduzam o fluxo portal como betabloqueadores não seletivos ou shunts portossistêmicos aumentam o risco de TVP. Outros fatores de risco são: coexistência de trombofilias, cirurgias intra-abdominais e etiologia da doença hepática (especialmente DHGNA).

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Epidermólise bolhosa

Tipos de trombose da veia porta

A TVP pode ser classificada quanto a: 

Localização: tronco principal ou ramos intra-hepáticos; 

Extensão: limitada a veia porta ou se estendendo até a veia esplênica e/ou mesentérica superior (VMS); 

Grau de obstrução: oclusiva ou não oclusiva.  

Tempo do início: aguda (início sintomático e a ausência de colaterais portoportais nos exames de imagem) ou crônica (TVP previamente diagnosticada ou TVP associada a sinais de trombose de longa duração, como cavernoma). 

Manifestações 

As manifestações clínicas dependem da extensão e da duração da oclusão. A trombose de veia porta (TVP) aguda geralmente tem sintomas relacionados à congestão esplâncnica, como: dor abdominal, náuseas e vômitos, hemorragia digestiva alta, sepse e esplenomegalia.

A trombose com extensão até veia mesentérica superior tende a ser mais grave. A TVP crônica geralmente é um incidentaloma, manifestando-se como complicações da hipertensão portal. Os neovasos e cavernomas que ocorrem na TVP crônica podem levar a alteração da anatomia dos ductos biliares e o desenvolvimento de colangiopatia portal, cursando com icterícia obstrutiva e prurido, fazendo diagnóstico diferencial com colangiocarcinoma.

Diagnóstico

O doppler do sistema porta é o método diagnóstico mais utilizado para essa condição, com alta sensibilidade e especificidade. Sempre deve ser solicitado nas descompensações de hepatopatia crônica para investigar trombose aguda de veia porta. Quando alterado, devemos prosseguir com solicitação de TC ou RM com contraste trifásico para confirmar diagnóstico e avaliar características quanto a extensão e coexistência de neoplasia. Nessa situação, é necessária a diferenciação de trombo tumoral versus plaquetário, utilizando o sistema AVENA. 

A TVP pode cursar com resolução espontânea, estabilização ou progressão do trombo. Estima-se que resolução espontânea e estabilização do trombo ocorram em 45-70% dos casos. A TVP está relacionada a um pior prognóstico da cirrose hepática, com maior morbimortalidade. Sua presença no momento da listagem ao transplante hepático está associada a pior sobrevida pós-transplante e pode ser uma contraindicação ao mesmo devido às limitações anatômicas.

Predizendo o risco de trombose de veia porta

O estudo PRO-LIVER avaliou a prevalência de TVP em 753 pacientes cirróticos, identificando prevalência de 17% de TVP ao doppler de veia porta.  Além disso, observou correlação entre a TVP e progressão da doença hepática. 

Um modelo para avaliar risco de TVP foi proposto e são considerados de alto risco pacientes com dois critérios maiores, um maior + dois menores ou quatro menores. São critérios maiores: Child-Pugh B ou C; história prévia de TVP e presença de mutações de risco pró-trombótico. São critérios menores: início ou piora da hipertensão portal, redução da velocidade do fluxo portal < 15 cm/segundo, evidência de shunt portossistêmico, carcinoma hepatocelular ativo, história de TEV, intervenção abdominal recente e/ou manifestações clínicas abdominais agudas.

Tratamento

Atualmente, a anticoagulação no paciente cirrótico com trombose da veia porta deve ser individualizada. Os anticoagulantes recomendados pelas diretrizes são a enoxaparina e a varfarina. No entanto, a enoxaparina apresenta limitações: alto custo, administração subcutânea e possível comprometimento de seu mecanismo de ação, devido a níveis reduzidos de antitrombina III na cirrose hepática.

Já a varfarina requer monitorização do INR (alterado na cirrose) e não é um marcador confiável do estado hemostático, além de contribuir para redução das proteínas anticoagulantes C e S, que já estão habitualmente reduzidas nesses pacientes, favorecendo um estado pró-trombótico. A TVP de origem tumoral não se beneficia de tratamento anticoagulante. 

Uma metanálise recente demonstrou que a anticoagulação é eficaz em promover a recanalização da veia porta e impedir a progressão da TVP, melhorando a sobrevida, principalmente quando introduzida de forma precoce, ao reduzir a hipertensão portal e suas complicações. A duração do tratamento é controversa, pois a interrupção da terapia está associada a risco de recorrência de TVP, com uma taxa de recidiva da trombose de 46,7%.  

Para prevenir eventos adversos em relação a sangramento, é necessário que os pacientes iniciem profilaxia de sangramento varicoso antes do início da anticoagulação. Há trabalhos que demonstram que a terapia anticoagulante na TVP em cirróticos não está associada a aumento significativo de sangramento.

Futuramente, o ideal será identificar pacientes de alto risco para TVP, a fim de instituir profilaxia adequada nesses. O escore TVP-RI foi proposto para estimar o risco de TVP em candidatos à transplante hepático, levando em consideração os parâmetros: idade, descendência afro-americana, MELD, presença de ascite moderada/grave e NASH. Valores acima de 4,6 poderiam identificar uma população que se beneficia da profilaxia anticoagulante, com valor preditivo positivo de 85%. 

Podemos usar DOAC na Trombose de veia porta?

Os DOAC são inibidores do fator Xa  (rivaroxabana, apixabana e edoxabana) ou inibidores do fator IIa (dabigatrana).  São administrados por via oral, têm pouca interação com outras drogas, com efeito anticoagulante previsível, e não requerem monitoramento laboratorial.  

Os inibidores do fator Xa atuam de forma independente da antitrombina endógena, que se encontra reduzida na cirrose. A dabigatrana é uma pró-droga oral sem metabolização pelo citocromo hepático, com 80% de eliminação renal. A insuficiência renal é o principal fator que influencia a farmacocinética dos DOAC.

Em relação à função hepática, as recomendações são baseadas em poucas evidências, porque esses pacientes geralmente não são incluídos nos ensaios clínicos. Todos os DOAC podem ser usados em pacientes Child-Pugh A. Nos pacientes Child-Pugh B, rivaroxabana é contraindicada e os demais devem ser usados com cautela. Em pacientes Child-Pugh C, não são recomendados. 

Todos os novos anticoagulantes orais podem levar à hepatotoxicidade idiossincrática, contudo esse evento adverso é muito raro. Um estudo prospectivo mostrou que os DOAC estão associados a menor incidência de DILI (drug-induced liver injury) do que a varfarina, sendo a dabigatrana a mais segura, possivelmente por suas propriedades farmacocinéticas. 

Uma revisão sistemática recente investigou a segurança dos DOAC, em comparação com a varfarina, em pacientes com doença hepática avançada. Os DOAC tiveram menor risco de sangramento grave e hemorragia intracraniana, em relação à varfarina, sem diferença de sangramento gastrointestinal. A subanálise considerando apenas os pacientes cirróticos não mostrou diferença nos resultados de segurança entre os grupos DOAC e varfarina.   

Em relação à segurança dos DOAC especificamente em cirróticos com trombose de veia porta (TVP), um dos primeiros estudos foi realizado por De Gottardi e col. Foram avaliados 36 pacientes tratados com DOAC por uma média de 9,6 meses, sendo observada incidência de 13,9 % de sangramento maior ou menor, em comparação a 15,9% no grupo controle.  

Um estudo avaliou a diferença de eventos hemorrágicos com o uso de DOAC ou anticoagulantes tradicionais, em pacientes cirróticos com FA ou TEV, incluindo TVP. A taxa de sangramento grave foi significativamente maior no grupo tradicional em relação ao grupo DOAC (5 vs 1, P = 0,03). No entanto, os resultados são heterogêneos entre diferentes trabalhos, sendo a principal limitação do uso dos DOAC na TVP.  

Eficácia dos DOAC

Os estudos sobre a eficácia dos DOAC no tratamento da TVP na cirrose são muito limitados. Um estudo prospectivo com rivaroxabana e apixabana no tratamento da TVP demonstrou que há maiores taxas de recanalização em pacientes Child-Pugh A. No entanto, a mesma foi ausente nos pacientes Child-Pugh C. Foram excluídos pacientes com varizes esofágicas de médio e grosso calibre ou com contagem de plaquetas abaixo de 50 mil.  

Outro estudo comparou rivaroxabana com varfarina no tratamento da trombose portal aguda na cirrose relacionada ao vírus C, incluindo 80 pacientes. 40 pacientes foram tratados com rivaroxabana 10 mg duas vezes ao dia e os controles foram tratados com varfarina em dosagens variáveis a fim de manter INR entre 2 e 2,5. O desfecho primário foi a recanalização parcial ou completa da TVP e um dos desfechos secundários foi a ausência de recorrência após o término da terapia. Os resultados mostraram que a rivaroxabana foi mais eficaz que a varfarina em termos de recanalização completa ou parcial e tempo de recanalização. 

Mensagem Prática

Os DOAC parecem ser uma boa alternativa para o tratamento de trombose da veia porta. No entanto, os estudos são heterogêneos em relação às definições de resultados para avaliar eficácia e segurança, o que limita sua recomendação na prática clínica. 

Nos pacientes com cirrose compensada, a segurança e eficácia dos novos anticoagulantes orais parece não ser inferior em comparação com os anticoagulantes clássicos, especialmente em pacientes com baixo risco de sangramento (plaquetas > 100 mil/mm3) e sem varizes esofágicas de alto risco). 

Já em pacientes com disfunção hepática moderada, as drogas anticoagulantes precisam ser selecionadas com cautela, havendo preferência pela dabigatrana, visto que não é metabolizada pelo citocromo hepático e tem sua excreção predominantemente renal.

Em pacientes pré-transplante hepático, a dabigatrana é promissora na prevenção da progressão da trombose devido à baixa taxa de hepatotoxicidade, metabolismo renal predominante e reversibilidade pelo idarucizumab no manejo perioperatório. Ainda são necessários ensaios controlados randomizados bem desenhados especialmente em pacientes listados para transplante hepático.

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