O transtorno depressivo maior é uma perturbação mental com repercussões importantes na esfera pessoal e socioeconômica. Está associado a elevadas taxas de incapacidade e mortalidade, além de perdas econômicas que podem chegar a 210 bilhões de dólares por ano. Embora já haja um arsenal farmacológico para tratar essa condição, tais medicações possuem suas limitações, efeitos adversos e, portanto, problemas de adesão. Além disso, estima-se que entre 10 e 30% dos pacientes sejam resistentes ao tratamento e que até 50% apresente apenas uma resposta parcial. Por isso, novas medicações vêm sendo pesquisadas para tratamento da depressão, como a quetamina, e agora a psilocibina. 

A psilocibina é conhecida como um alucinógeno e sua ação está relacionada aos neurotransmissores glutamato e serotonina. Para verificar se esta substância poderia ser mais uma promessa no arsenal de tratamento do transtorno depressivo, foi realizado em ensaio clínico randomizado junto ao Center for Psychedelic and Consciousness Research, em Maryland, EUA. Como resultado, o artigo deste texto foi publicado no JAMA Psychiatry deste mês de novembro de 2020.

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Metodologia do estudo

A intervenção a ser testada era a psicoterapia associada à psilocibina. Dessa forma, foram selecionados participantes entre 21 e 75 anos com transtorno depressivo moderado a grave que não tinham feito uso recente de psicofármacos.  No total, 27 pacientes foram selecionados e randomizados, sendo que apenas 24 completaram o estudo. Eles foram inscritos entre agosto de 2017 e abril de 2019 (as avaliações do desfecho primário ocorreram em julho de 2019).

Escalas foram usadas para avaliar o diagnóstico e os sintomas antes do início da pesquisa e no seu seguimento, como a SCID-5 e o GRID-Hamilton Depression Rating Scale (GRID-HAMD). Outras escalas (como o PHQ-9, o Inventário de Beck, dentre outras) foram usadas para avaliar os desfechos secundários. Os sujeitos da pesquisa não poderiam usar antidepressivos antes (5 meias-vida) ou 4 meses após sua inscrição, até a conclusão do desfecho primário. Claro que como se trata de uma decisão clínica importante, ela ficou a critério do médico assistente e do paciente.

A seguir, foram divididos entre um grupo que faria o tratamento imediatamente e outro que faria o tratamento mais tardiamente e que inicialmente iria compor um grupo controle como lista de espera. O intervalo entre os 2 grupos foi de 8 semanas. A intervenção, por sua vez, também durou 8 semanas, e se constituiu por psicoterapia para depressão associada ao uso de psilocibina. Houve sessões de preparo, de administração da psilocibina (2 sessões cada com cerca de 1,6 semana de intervalo e com uma primeira dose de 20 mg/70 kg e a segunda dose de 30 mg/70 kg) e acompanhamento posterior.

No dia da administração da psilocibina, 2 pessoas que trabalhavam no estudo (médico, psicólogo ou assistente social) ficavam com o paciente para ajudarem em suas necessidades ao longo do dia. Os participantes eram encorajados a deitar em um sofá, usando fones de ouvido e máscara para os olhos enquanto eram estimulados a manter a atenção sobre si e sobre as experiências que surgissem. Enquanto o primeiro grupo estava em tratamento, o segundo grupo (o controle de tratamento atrasado) foi monitorado pelos pesquisadores. Ao final desse período de espera, o segundo grupo recebeu o mesmo tipo de tratamento do primeiro grupo.

Dos 24 participantes, 16 eram mulheres e 8 eram homens, com uma idade média de 39,8 anos e uma pontuação inicial média de 22,8 no GRID-HAMD.

Limitações

Algumas críticas já podem ser feitas a este desenho de estudo: por exemplo, no grupo que inicialmente era controle e que depois recebeu o tratamento mais tardiamente não era possível controlar alguns fatores, como o efeito da expectativa. Além disso, o tamanho da amostra é pequeno e o tempo de seguimento, curto. A representatividade da amostra também pode ser questionada, uma vez que se trata de uma amostra composta principalmente por pacientes considerados como brancos, não hispânicos, com depressão moderadamente grave e baixo risco de suicídio. Os profissionais envolvidos na administração de psicoterapia eram diversos (ex: médicos, psicólogos, assistentes sociais), podendo-se questionar se a forma como a psicoterapia foi realizada.

Para mais detalhes sobre a metodologia, consulte o artigo na íntegra através da referência na bibliografia.

Resultados, Discussão e Conclusão

Quando comparados os pacientes do primeiro grupo de tratamento com o grupo controle (que só faria o tratamento mais tarde), as pontuações no instrumento usado diminuíram consideravelmente em comparação com o início do estudo e com os controles. Isso representa uma resposta clínica significativa, tendo mais da metade dos casos encontrado remissão dos sintomas.

Os desfechos secundários de depressão e ansiedade mostraram padrões semelhantes ao do desfecho primário. Foram observados os seguintes eventos adversos, sendo que nenhum deles foi considerado grave: uma elevação transitória da pressão arterial durante uma sessão com uso de psilocibina (mas sem necessidade de intervenção médica uma vez que houve melhora espontânea), reações emocionais e físicas (como medo ou tremores) e a ocorrência de cefaleia transitória de intensidade baixa a moderada. Também foram observadas experiências místicas, com significado para os participantes e experiências de insight que foram relacionadas à diminuição do quadro de depressão em 4 semanas. A intervenção com psilocibina também parece diminuir os afetos negativos e seus correlatos neurais.

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Este trabalho constatou uma melhora rápida e persistente do transtorno depressivo maior com a terapia de apoio associada ao uso de psilocibina. A psilocibina demonstrou possuir uma ação rápida sobre a depressão, assim como a quetamina, mas com efeitos terapêuticos diferentes, uma vez que sua ação parece ser mais duradoura do que a da quetamina (pelo menos 4 semanas para psilocibina e entre alguns dias a 2 semanas para a quetamina), mantendo uma resposta clínica significativa em cerca de 71% dos participantes após 4 semanas de seguimento. A psilocibina também apresenta a vantagem de ter um menor perfil de efeitos colaterais enquanto mantém um baixo potencial de dependência, o que seriam vantagens em comparação com a quetamina.

Estes achados são consistentes com o de outros estudos que atestam a eficácia do tratamento com psilocibina em pacientes com câncer em sofrimento psicológico ou em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Também há evidências de que a psilocibina possa ser usada como tratamento adjuvante de outras condições, como transtorno por uso de álcool ou de tabaco. Em outros estudos, a presença de experiências místicas foi associada a desfechos favoráveis e predisse efeitos terapêuticos positivos.

Portanto, este estudo reforça que a administração de psilocibina no contexto de psicoterapia de apoio foi capaz de produzir um efeito antidepressivo rápido, amplo e de duração mais sustentada. O tamanho de efeito foi aproximadamente 2,5 vezes maior do que os tamanhos de efeito encontrados apenas na psicoterapia e 4 vezes maior do que o encontrado nos estudos com tratamento psicofarmacológico da depressão. Este resultado é consistente com afirmações anteriores da literatura, nas quais o tratamento farmacológico e psicoterapêutico combinados se mostram mais eficazes do que cada um de forma individual.

O fato de os efeitos adversos serem considerados de leve a moderados pode fazer com que esta seja uma opção aceitável em comparação aos antidepressivos já conhecidos, que possuem um outro perfil de efeitos adversos, assim como a posologia da psilocibina (1 ou poucas sessões) também se mostra mais favorável do que a de outros antidepressivos (de administração diária).

Apesar da eficácia demonstrada aqui da terapia contra depressão associada à psilocibina, mais estudos com outras características são necessários, envolvendo, por exemplo, amostras maiores, mais representativas, que seriam acompanhadas por um maior período de seguimento e acompanhadas por uma equipe mais padronizada para administrar a psicoterapia com técnicas específicas. Ainda assim, a resposta antidepressiva rápida, ampla e de duração sustentada associada a um perfil menos desfavorável de efeitos adversos levam a crer que este pode ser um tratamento promissor para o transtorno depressivo maior.

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Referências bibliográficas: 

• Davis AK, Barret FS, May DG, et al. Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder – A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, novembro 2020. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3285.

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