O estudo IKEMA foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, open-label, que alocou pacientes com diagnóstico de Mieloma Múltiplo recidivado/refratário (MMRR) em dois grupos. O grupo intervenção recebeu Isatuximabe, além de Carfilzomibe e Dexametasona (Isa-KD), enquanto o grupo controle recebia Carfilzomibe e Dexametasona (KD). Os tratamentos seriam administrados até ocorrer: progressão de doença, morte por qualquer causa ou outro desfecho previamente definido que determinasse interrupção do tratamento (ex: toxicidade inaceitável). O desfecho primário avaliado foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os resultados iniciais do estudo foram publicados no The Lancet em junho de 2021 e podem ser conferidos aqui.
Impactos no comprometimento renal
Previamente à realização do estudo, os pesquisadores definiram subgrupos de interesse para realização de análises multivariadas, de acordo com os acometimentos clínicos e o perfil cariotípico das diversas apresentações do Mieloma Múltiplo. Dentre os subgrupos destacam-se os pacientes com comprometimento renal associado ao Mieloma, uma variável clínica de extrema relevância nos pacientes acometidos por essa neoplasia hematológica.
Apesar da exclusão de pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) <15 mL/min/1,73m², entre os indivíduos da amostra (pelas propriedades farmacodinâmicas da droga), foi possível observar que indivíduos com TFG < 60mL/min/1,73m², quando submetidos ao braço Isa-KD, obtiveram um ganho significativo em SLP (HR 0,27; IC 95% 0,11 a 0,66). A mediana de SLP para o braço controle foi de 13,4 meses enquanto a mediana no braço intervenção não foi atingida. Ainda, no grupo do Isatuximabe foi possível observar uma resposta completa da doença renal em mais da metade dos pacientes alocados, quase o dobro do grupo controle (52% versus 30,8%). A resposta renal foi completa e duradoura (≥ 60 dias) em 32% dos pacientes no grupo intervenção versus 7,7%, no grupo controle. Novamente, a incidência de efeitos colaterais foi muito semelhante entre os dois grupos, sem diferença estatística.
Atualizações observadas com seguimento prolongado
Em maio de 2022 foi apresentado no plenário da ESMO (European Society for Medical Oncology), um resumo dos resultados observados com seguimento de 44 meses dos pacientes do estudo IKEMA. Os dados observados estão alinhados com a análise interina e continuaram a demonstrar benefício de aumento na sobrevida livre de progressão da doença (SLP) nos pacientes submetidos a terapia com isatuximabe (HR 0.58; 95% IC 0,42 a 0,79). A mediana de sobrevida no grupo intervenção foi de 35,7 meses versus 19,2 meses no grupo controle. Um total de 33,5% dos pacientes atingiu negatividade da DRM (Doença Residual Mensurável) no grupo isatuximabe (versus 15,4% no grupo controle) e a taxa de Resposta Completa associada a negativação da DRM foi de 26,3% versus 12,2%, em favor do grupo intervenção. O perfil de toxicidade foi semelhante, com eventos adversos grau ≥ 3, pelo CTCAE, acontecendo em 70,1% dos pacientes no braço Isa-KD versus 59,8% no braço KD.
“Sobrevida Livre de Progressão 2”: um dado interessante
Outro dado muito interessante obtido com a análise de seguimento foi a SLP 2. O que isso mede? Basicamente, a “sobrevida livre de progressão 2” avalia o intervalo de tempo que se inicia na randomização dos pacientes até a segunda progressão de doença observada com o tratamento subsequente àquele avaliado. Ou seja, um aumento da SLP2 significa dizer que o paciente se mantém responsivo, ainda que em menor grau, a uma terapia subsequente. O Hazard Ratio (HR) observado em favor do Isa-KD foi de 0,68 (IC 95% 0,50 a 0,94) com mediana de SLP2 correspondendo a 47.2 meses versus 35.6 meses.
Atualizações do ASH 2022: Aumento na SLP em pacientes recidivados precoces e tardios
Em dezembro de 2022, no congresso da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), o grupo apresentou dados muito interessantes referentes a dois outros subgrupos abordados pelo estudo pivotal (estudo IKEMA). A partir de uma análise realizada dois anos após a avaliação inicial, os pesquisadores puderam confirmar os resultados positivos alcançados nos subgrupos de pacientes recidivados precoces e recidivados tardios. No primeiro, mesmo contendo uma porcentagem maior de pacientes com comprometimento renal (31% vs 15,4%) e um perfil de risco pior no grupo Isa-KD, este foi eficaz em atingir uma maior SLP, com um Hazard Ratio de 0,662 [24.7 vs. 17.2 meses; (IC 95% 0,404 – 1,087)]. Quando os pacientes com recidiva tardia foram avaliados, a diferença foi ainda mais significativa, apresentando um HR de 0,542 [42.7 vs. 21.9 meses (IC 95%, 0,353 – 0,833)]. Os efeitos colaterais que motivaram a suspensão de tratamento foram similares entre os grupos. A taxa de negatividade da DRM chegou a 24,6% nos recidivados precoces e 37,5% naqueles com recidiva tardia alocados para o braço Isa-Kd, obtendo diferença estatisticamente significativa.
Conclusão Prática
Os dados obtidos com a realização do estudo IKEMA vêm ao encontro dos observados na literatura com outras drogas anti-CD38. Foi observada melhora no perfil de resposta a múltiplos esquemas de tratamento prévios no contexto do Mieloma Múltiplo. Dessa forma, pacientes refratários ou recidivados após o uso deste imunomodulador são candidatos ao esquema utilizado no estudo IKEMA (Isatuximabe + Carfilzomibe + Dexametasona). Após avaliação dos dados do ASH 2022, fica claro que o regime Isa-Kd adquire um protagonismo no tocante ao tratamento de pacientes recidivados, independentemente do esquema de quimioterapia prévio.
7 mar. 2024 
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