Hipertensão arterial sistêmica é altamente prevalente na população e aproximadamente 10% dos pacientes tem hipertensão resistente, ou seja, pressão arterial (PA) aumentada apesar do uso de três drogas anti-hipertensivas, sendo pelo menos uma da classe dos diuréticos. Esses pacientes têm maior risco de eventos cardiovasculares e renais.
Nesses casos, uma quarta medicação geralmente é prescrita, com objetivo de manter a PA sistólica menor que 130 mmHg e a diastólica menor que 80mmHg e a opção das diretrizes é pela espironolactona, um antagonista do receptor mineralocorticoide. Apesar disso, quase metade dos pacientes se mantem com tratamento inadequado.
Os inibidores da aldosterona sintase inibem a síntese do hormônio, ao invés de bloquear o seu receptor e essa é a ação de uma nova medicação em estudo, o baxdrostat, que tem alta seletividade para esta enzima. Foi feito então um estudo de fase 2 para avaliar a eficácia e segurança desta medicação em pacientes com hipertensão resistente.
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Métodos
Foi estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado, placebo controlado, com avaliação de doses. Foram incluídos homens e mulheres com mais de 18 anos que estavam em uso de pelo menos três medicações anti-hipertensivas e com PA de pelo menos 130×80 mmHg.
Os critérios de exclusão foram PA maior que 180x110mmHg, taxa de filtração glomerular menor que 45 ml/min/1,73m2 e diabetes descontrolado. Pacientes que faziam uso de antagonista mineralocorticoide ou diurético poupador de potássio tinham que suspendê-los por pelo menos quatro semanas.
Os pacientes elegíveis passavam por um período de “run in” de duas semanas para avaliar a aderência medicamentosa e os que tinham aderência de pelo menos 70% eram incluídos no estudo e randomizados para receber baxdrostat nas doses de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg ou placebo.
O desfecho primário de eficácia era a redução da PA média ao término de 12 semanas de tratamento e os desfechos de segurança incluíam os eventos adversos de interesse hipercalemia, hiponatremia e hipotensão com necessidade de intervenção; sinais vitais; resultados de exames laboratoriais; eletrocardiograma e exame físico.
Resultados
De julho de 2020 a junho de 2022 foram avaliados 275 pacientes, sendo 69 no grupo que recebeu 0,5mg, 70 no grupo 1mg, 67 no grupo 2mg e 69 no grupo placebo. Os grupos tinham características clínicas e demográficas semelhantes entre si.
Em relação a medicações, todos utilizavam diuréticos, 91 a 96% recebiam IECA ou BRA e 64 a 70% recebiam bloqueador de canal de cálcio. Do total, 90% completaram o tratamento proposto de 12 semanas e dos que descontinuaram o tratamento, nenhum o fez por ocorrência de eventos adversos.
O estudo foi terminado precocemente por benefício da medicação. Houve redução da PA de forma dose dependente: −20,3±2,1 mmHg com uso de 2mg, −17,5±2,0 mmHg com uso de 1mg e −12,1±1,9 mmHg com uso de 0,5mg de baxdrostat, sendo as diferenças significativas em relação ao placebo apenas para os grupos que usaram 2 mg e 1 mg. Também houve redução dose dependente dos níveis de aldosterona sérica e urinária, sem alteração dos níveis de cortisol.
Quanto aos desfechos de segurança, não houve óbitos no período de seguimento e os eventos adversos foram mais frequentes nos grupos que usaram 1 mg (52%) e 2 mg (48%) em relação aos que usaram 0,5mg (35%) ou placebo (41%). Os eventos adversos mais comuns foram infecção do trato urinário, hipercalemia, cefaleia e fadiga, sendo a maioria leve e não relacionada a medicação ou ao placebo. Quando avaliados os eventos de maior interesse, ocorreram dez deles em oito pacientes: um caso de hipotensão, três de hiponatremia e seis de hipercalemia. Nos casos de hipercalemia não houve necessidade de suspensão definitiva da medicação.
Comentários e conclusão
Esse estudo mostrou que o baxdrostat reduziu a PA de forma significativa em pacientes com hipertensão resistente que já estavam em uso de três medicações em doses estáveis. Além da redução da PA houve redução dos níveis de aldosterona sem interferência nos níveis de cortisol e o perfil de eventos adversos foi aceitável.
Há evidencias que a hipertensão resistente tenha associação com a produção autônoma de aldosterona e a espironolactona, opção disponível para esses casos, tem limitações como ocorrência de ginecomastia nos homens e irregularidades menstruais e sangramento pós menopausa nas mulheres, em decorrência do bloqueio de múltiplos receptores hormonais pela medicação.
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Mensagem prática
O baxdrostat evita esses efeitos agindo de forma mais seletiva pela inibição da produção da aldosterona, sem interferência em outros hormônios. Além disso, poucos pacientes tiveram hipercalemia e nenhum teve que suspender a medicação de forma definitiva. Esses achados devem ser confirmados em estudos de fase 3 e esta medicação parece ser promissora para o tratamento da hipertensão resistente.
9 abr. 2024 
4 min. 
