Diagnóstico de anemia hemolítica autoimune: conceitos básicos sobre os exames laboratoriais

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A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma doença heterogênea, causada pela destruição de eritrócitos por autoanticorpos com ou sem a ação do complemento. Pode ser uma condição primária ou estar associada a doenças linfoproliferativas ou autoimunes, infecção, imunodeficiência, tumor sólido, transplante ou uso de drogas. É mais comum na infância e em indivíduos com mais de 40 anos. Em crianças, geralmente se manifesta de forma aguda e transitória, tendo muita associação à infecção viral. Por outro lado, em adultos, observa-se maior frequência de cronicidade/recorrência, particularmente se houver associação com doença autoimune ou linfoproliferativa.

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Existem algumas formas de classificação da anemia hemolítica autoimune (AHAI). Dentre elas, destaca-se a classificação baseada no anticorpo: AHAI por anticorpo quente e AHAI por anticorpo frio (crioaglutinina). Além desses dois grandes grupos, há formas mais raras (ex.: hemoglobinúria paroxística a frio). Cada subtipo de AHAI tem mecanismos imunológicos diferentes, o que impacta na abordagem terapêutica.

Exames laboratoriais

Laboratorialmente, a anemia hemolítica é caracterizada por reticulocitose, aumento de bilirrubina indireta e desidrogenase lática (LDH) e redução de haptoglobina. A reticulocitose resulta do aumento da eritropoiese, na tentativa da medula óssea de compensar a anemia. Anemia grave com reticulocitopenia tem pior prognóstico (maior gravidade e resposta terapêutica mais lenta).

Níveis muito altos de LDH são característicos de hemólise intravascular e formas hiperagudas. Seus valores podem estar superestimados nos casos de necrose tecidual ou alto turnover celular (ex.: infarto agudo do miocárdio, tromboembolismo pulmonar, hepatite aguda, tumor sólido ou hematológico). Um importante diagnóstico diferencial é deficiência de vitamina B12, que também pode causar anemia macrocítica com aumento de LDH. Em relação à bilirrubina indireta, valores acima do normal podem ser decorrentes da síndrome de Gilbert. Além disso, hepatopatia também pode cursar com aumento de bilirrubina, porém, nesse caso, das duas frações (direta e indireta).

A haptoglobina é o marcador de hemólise mais sensível, sendo o último a normalizar após remissão. Pode estar falsamente reduzido na hepatopatia grave, e seus níveis aumentam nos casos de inflamação, síndrome nefrótica e tabagismo.

O teste de antiglobulina direto (Coombs direto) é o exame padrão-ouro para o diagnóstico, sendo capaz de distinguir a forma de AHAI:

• AHAI por anticorpo quente: representa cerca de 60-70% de todos os casos. É causada por anticorpos IgG que se ligam às hemácias em temperaturas por volta de 37 °C. O teste de Coombs é positivo com o soro anti-IgG, e pode haver a ação de complemento;
• AHAI por anticorpo frio: corresponde a aproximadamente 20-25% dos casos. Os anticorpos são do tipo IgM, que reagem em baixas temperaturas (4-34 °C), e há forte ação do complemento. O teste de Coombs é positivo com o soro anti-C3, e são detectados altos títulos de crioaglutininas no soro;
• AHAI mista: representa cerca de 5-10% dos casos. Há participação de anticorpos quentes e frios. O teste de Coombs é positivo com os soros anti-IgG e anti-C3, e crioaglutininas são observadas no soro;
• Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF): corresponde a aproximadamente 1-5% de todos os casos. É causada por anticorpos IgG que se ligam às hemácias em baixas temperaturas, havendo hemólise intravascular severa quando há aumento da temperatura. Na suspeita de HPF, realiza-se o teste de Donath-Landsteiner: incuba-se o soro do paciente com eritrócitos normais a 4 °C por 30 minutos, que depois é aquecido até a temperatura corporal. A evidência de hemólise indica HPF.

Além dos subtipos acima listados, existem formas atípicas de AHAI. Por exemplo:

• AHAI com teste de Coombs direto negativo: cerca de 5-10% dos casos. Representa um diagnóstico de exclusão e com base na resposta terapêutica à corticoterapia. Diagnósticos diferenciais incluem: anemia hemolítica congênita por defeito de membrana (ex.: esferocitose) ou enzimáticos (ex.: deficiência de G6PD), hemoglobinúria paroxística noturna, hemólise mecânica (ex.: prótese valvar, estenose aórtica grave, malformação arteriovenosa), coagulação intravascular disseminada, síndrome hemolítico-urêmica, eclâmpsia, queimaduras extensas, infecções graves (ex.: malária), envenenamento (ex.: veneno de cobra ou aranha) e uso de drogas;
• AHAI quente por anticorpo IgM: condição rara, caraterizada por hemólise intravascular maciça. O teste de Coombs direto pode ser negativo ou positivo com o soro anti-C3.

Teste de Coombs direto x indireto

No teste de Coombs direto, detecta-se a presença de autoanticorpos nas hemácias. O exame pode ser positivo na ausência de AHAI e, portanto, deve ser solicitado apenas quando houver suspeita clínica. Possíveis causas de resultados falso-positivos incluem: uso de imunoglobulina venosa, anti-D ou globulina antitimócito, doenças que cursam com aumento de gamaglobulinas ou paraproteínas, presença de anticorpo anticardiolipina ou anticoagulante lúpico, tratamento com daratumumabe, presença de aloanticorpos em paciente recentemente transfundido, reação hemolítica transfusional e doença hemolítica do recém-nascido.

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Com o teste de Coombs indireto, os autoanticorpos são detectados no soro do paciente. Consiste em misturar o plasma do indivíduo com eritrócitos normais. Um teste indireto positivo com um teste direto negativo geralmente indica a presença de anticorpo causado por outros fatores, como gestação e transfusões anteriores.

Outros exames complementares

O estudo de medula óssea está indicado nos casos de AHAI por anticorpos frios ao diagnóstico e de AHAI por anticorpos quentes recaída ou refratária à corticoterapia, a fim de avaliar a presença de doença linfoproliferativa e a compensação medular. Além disso, recomenda-se a realização de tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve, sorologias e pesquisa de autoanticorpos (incluindo anticardiolipina e beta-2 glicoproteína 1).

A dosagem de eritropoietina é recomendada na anemia hemolítica autoimune (AHAI) recaída/refratária e em pacientes submetidos a várias linhas de tratamento. Nesses casos, a reposição de eritropoietina pode ser benéfica.

Referências bibliográficas:

• Barcellini W, et al. New Insights in Autoimmune Hemolytic Anemia: From Pathogenesis to Therapy. Journal of Clinical Medicine.  2020;9(12):3859. doi: 10.3390/jcm9123859