Os inibidores de check point (ICP) hoje fazem parte do arsenal do tratamento do melanoma avançado e outros tipos de câncer. Compõem essa classe de medicações os anti CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Antigen-4) e os antagonistas de PD-1 (Programmed Cell Death Protein-1). São exemplos de anti CTLA-4: Ipilimumab, Atezolizumab/Avelumab; e de anti PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab. Como mecanismo de ação, estimulam a ativação de linfócitos T, e assim promovem seus efeitos oncológicos.
Por consequência de seu mecanismo de ação, também é esperado um aumento na incidência de eventos adversos relacionados à autoimunidade. Dentre os efeitos endocrinológicos, destacam-se as alterações na função tireoidiana.
Apesar das alterações na função tireoidiana (FT) serem conhecidas, há poucos estudos avaliando seu comportamento ao longo do tempo, bem como a exata incidência de cada um dos efeitos colaterais. Considerando isso, um estudo Australiano publicado no JCEM (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) em 2021 avaliou, em uma base de dados de pacientes oncológicos do país, a incidência de alterações na FT. Também foi avaliada sua correlação com prognóstico da doença de base, em pacientes com melanoma avançado tratados com inibidores de check point.
O estudo
O estudo foi uma coorte retrospectiva que avaliou, entre 2009 e 2019, pacientes com melanoma que utilizaram inibidores de check point. Foram excluídos aqueles que apresentavam disfunção tireoidiana prévia, usuários de levotiroxina, e casos de hipofisite e/ou hipotireoidismo central.
Ao todo, foram avaliados 1246 pacientes. A média de tempo do seguimento dos pacientes foi de 11.3 meses, sendo 66% homens, com idade média de 65 anos. A avaliação da função tireoidiana (FT) era feita antes do início do tratamento, sendo repetida a cada 3-4 semanas, nos 6 meses iniciais após uma dose do inibidores de check point, com espaçamento para intervalos de 6-8 semanas nos 6 meses seguintes. Todos foram avaliados pelo mesmo kit de FT (Abbott). O desfecho primário foi avaliar a incidência de eventos adversos tireoidianos de etiologia autoimune, assim como seus fenótipos clínicos, e fatores associados, após o uso dos inibidores de check point. Desses eventos adversos, a disfunção tireoidiana é o mais comum deles. Ainda, como análise adicional, o estudo avaliou a associação entre disfunção tireoideana e sobrevida global dos pacientes e sobrevida livre de progressão de doença oncológica.
Resultados
A incidência de efeitos adversos tireoidianos autoimunes foi de 42% dos pacientes, sendo destes 19% tireotoxicose subclínica, e 12% tireotoxicose “overt”, ou seja, “estabelecida”. Os demais se manifestaram, na maioria, como hipotireoidismo subclínico, e apenas 3% desenvolveram hipotireoidismo franco. Dentre as medicações, a associação entre anti PD-1 e anti CTLA-4 foi responsável por 56% dos casos de disfunção, seguido pela monoterapia com PD-1 (38% dos casos), e monoterapia com anti CTLA-4 (25% dos casos).
A mediana de tempo para desenvolver tireotoxicose foi de 41 dias, e para apresentação de hipotireodismo de 90 dias. Apesar de ser postulado que a tireotoxicose ocorra por tireoidite subaguda, o padrão clássico de evolução laboratorial das tireoidites (tireotoxicose seguida por hipotireoidismo) ocorreu em apenas 29% dos casos. Ainda, dos pacientes que tiveram tireotoxicose, nenhum necessitou de tratamento anti-tireoidiano, o que torna altamente sugestivo o mecanismo de tireoidite destrutiva, em detrimento da hipótese de hipertireoidismo. Dos pacientes que desenvolveram esse padrão de tireoidite destrutiva, 43% evoluíram com hipotireoidismo definitivo. Não foi dosado o anticorpo TRAb neste estudo (marcador de doença de Graves).
O fato do hipotireoidismo ser mais comum em pacientes com TSH mais elevado e a dinâmica temporal das alterações pode sugerir que, além de tireoidite subaguda, também podem existir outros mecanismos responsáveis pelo hipotireoidismo, por exemplo a precipitação de um quadro de tireoidite de Hashimoto.
Os autores também demonstraram um dado curioso: a tireotoxicose foi associada a maior sobrevida global (HR 0.57; IC 95% 0.39 a 0.87; p=0.05), e a maior sobrevida livre de progressão da doença oncológica (HR 0.68; IC 95% 0.49 a 0.94; p=0.02). A tireotoxicose pode ser interpretada nesse contexto como um marcador, “surrogate”, do efeito farmacológico da medicação, já que quanto melhor a resposta ao tratamento, maior será a incidência de eventos adversos autoimunes tireoideanos.
Mensagem prática do estudo
O estudo trouxe dados contundentes a respeito da evolução da função tireoideana em pacientes que estão em uso de inibidores de checkpoint. Tais alterações podem ser precoces (mediana de 41 dias para tireotoxicose), devendo ser frequentemente monitoradas e adequadamente tratadas. Isso porque a tireotoxicose pode aumentar o risco de arritmias, descompensação da função cardíaca, ou outras consequências clínicas no contexto de um paciente oncológico.
Referências bibliográficas:
- Christopher A Muir, Roderick J Clifton-Bligh, Georgina V Long, Richard A Scolyer, Serigne N Lo, Matteo S Carlino, Venessa H M Tsang, Alexander M Menzies, Thyroid Immune-related Adverse Events Following Immune Checkpoint Inhibitor Treatment, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 106, Issue 9, September 2021, Pages e3704–e3713, https://doi.org/10.1210/clinem/dgab263
29 mar. 2024 
3 min. 
