Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e risco cardiovascular

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A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é bastante frequente, encontrada em mais de 25% da população, principalmente entre os pacientes com diabetes tipo 2. Dentre os pacientes com DHGNA há um subgrupo com a chamada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), que se manifesta com inflamação e lesão celular e cuja prevalência exata é mais difícil de estimar pois é necessária biópsia.

Na prática clínica, essas entidades são subdiagnosticadas e subvalorizadas, em parte, pela baixa acurácia dos testes diagnósticos e pelo fato de na maioria das vezes os pacientes serem assintomáticos.

A DHGNA é associada com obesidade visceral, dislipidemia e resistência a insulina e a principal causa de óbito nesses pacientes é doença cardiovascular (DCV), que apresenta fatores de risco semelhantes. Portanto, sua identificação, prevenção e tratamento são importantes como meio de redução de risco cardiovascular.

Baseado na importância dessa patologia foi publicado recentemente um documento com intuito de ressaltar a fisiopatologia, associação com DCV, estratégias diagnósticas e possíveis tratamentos. Os principais pontos deste documento seguem abaixo.

Leia também: Doença hepática gordurosa associada ao metabolismo e fibrose hepática em pacientes com DII

Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e risco cardiovascular

Terminologia

  • Esteatose hepática: depósito de triglicerídeos no fígado.
  • Doença hepática associada ao álcool: esteatose e lesão hepática secundários ao consumo de álcool.
  • DHGNA: esteatose hepática (definida por exame de imagem ou biópsia) na ausência do consumo de álcool ou outras causas de esteatose hepática monogênica ou secundária. A alteração histológica é caracterizada por mais de 5% de conteúdo gorduroso na ausência de lesão hepatocelular.
  • EHNA: mais de 5% de conteúdo gorduroso com evidência histológica de inflamação hepatocelular, morte celular e graus variados de fibrose, que vão do estágio 0 a 4.

Recentemente foi proposta uma mudança na nomenclatura de DHGNA para doença hepática gordura metabólica. Os critérios diagnósticos propostos são a presença de esteatose hepática associada a pelo menos um dos seguintes: sobrepeso/obesidade, diabetes tipo 2 ou evidência de alteração metabólica.

Fatores de risco

Os fatores de risco para DHGNA e síndrome metabólica se sobrepõe e os principais são:

  • Hábitos alimentares que causam hipertrigliceridemia, hiperglicemia, resistência a insulina e ganho de peso.
  • Sedentarismo.
  • Diabetes tipo 2.
  • Dislipidemia, principalmente hipertrigliceridemia.
  • Síndrome metabólica, cujo diagnóstico é feito pela presença de pelo menos três dos seguintes: aumento da circunferência abdominal, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, HDL baixo, aumento da pressão arterial (PA).
  • Lipodistrofia, tanto na forma congênita quanto adquirida.
  • Doença renal crônica (DRC). Fatores de risco para esteatose e DRC são parecidos e a própria DRC parece agravar a EHNA.
  • Síndrome dos ovários policísticos, caracterizada por anovulação e hiperandrogenismo, e com forte relação com obesidade e resistência a insulina.
  • Hipobetalipoproteinemia, secundária a defeitos na apoB.
  • Defeitos na oxidação lipídica mitocondrial, nas formas congênita ou adquirida.
  • Uso de medicações: amiodarona, aspirina, corticoides, lomitapida, mipomersen, anti-inflamatórios, tamoxifeno, tetraciclina, acido valproico.
  • Alterações genéticas

Patogênese

O acúmulo de triglicérides no fígado geralmente ocorre por aumento do fluxo ácidos graxos, como consequência de excesso da hidrolise de tecido adiposo atribuível a lipase hormônio-sensível não suprimida no contexto de resistência a insulina. Também ocorre em decorrência de desbalanço entre depósito e clearence de lipídeos, o que favorece o acúmulo de triglicerídeos em excesso nos hepatócitos. A evolução costuma ser bastante heterogênea, sendo bastante difícil prever quem vai evoluir com EHNA e os pacientes podem ter progressão bastante rápida da doença, inclusive para cirrose e carcinoma hepatocelular.

A maioria dos pacientes permanece no estado de DHGNA ou EHNA e não evolui para cirrose, sendo de grande interesse tentar identificar os pacientes que teriam evolução pior, que podem ter relação com alguns genes com polimorfismos mais patogênicos.

DHGNA e DCV

Já foi visto que DHGNA é fator de risco independente para DCV e a gravidade de DHGNA é associada com maior ocorrência de DCV aterosclerótica, independente de outros fatores de risco tradicionais. DHGNA também é associada a disfunção endotelial, tônus inflamatório aumentado e depósito de gordura em outros órgãos. Além disso, pacientes com DHGNA que são submetidos a angiografia coronária têm maior probabilidade de necessitarem de intervenção, tanto por angioplastia quanto cirúrgica.

Rastreamento para DHGNA e EHNA

Pacientes com aumento de transaminases necessitam de avaliação para esteatose, principalmente se houver fator de risco para DHGNA. Quando os níveis de transaminases são normais, a investigação de DHGNA pode ser considerada na presença de fatores de risco, principalmente diabetes tipo 2.

Podemos estimar o grau de fibrose por um escore que pode ser calculado online a partir de variáveis clínicas, IMC, hiperglicemia, plaquetas, albumina e relação TGO/TGP.

Dentre os exames de imagem disponíveis, temos a ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Todos esses exames conseguem avaliar a gravidade da esteatose, porém não conseguem avaliar fibrose e esteato-hepatite.

Saiba mais: Doença hepática gordurosa não alcoólica e a prática de atividade física

A ultrassonografia, apesar de não ser o melhor método, costuma ser o de escolha, já que é barata, não tem radiação e é não invasiva. A esteatose pode ser detectada quando pelo menos 20% dos hepatócitos contêm acúmulo de lipídeos. Porém devemos lembrar que é um método subjetivo, não quantitativo, menos acurado para detectar doença leve e não consegue avaliar fibrose.

A tomografia consegue identificar a esteatose e sua gravidade, tem boa sensibilidade e especificidade, porém utiliza radiação e tem custo mais elevado. A ressonância é o exame preferido para avaliação quantitativa, porém é muito mais cara e com menor disponibilidade em comparação aos outros.

Existe um método ultrassonográfico que avalia a elasticidade do fígado, chamado elastrografia transitória controlada por vibração, ou FibroScan. Este método está cada vez mais disponível e consegue avaliar a esteatose e estimar o grau de fibrose.

O método diagnóstico mais acurado é a biópsia, indicada em alguns casos mais avançados, porém com alguns riscos e custo maior. Esse exame não é necessário na maior parte dos pacientes e quando se considera sua realização, o paciente deve ser avaliado por um hepatologista. A presença de diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica podem auxiliar na decisão de realizar a biópsia, baixando o limiar para sua realização.

Tratamento

Os objetivos do tratamento são preservar a função hepática e prevenir a progressão para doença hepática terminal e carcinoma hepatocelular e prevenir e tratar complicações metabólicas como diabetes, dislipidemia e síndrome metabólica. Um terceiro objetivo é reduzir complicações cardiovasculares.

O princípio do tratamento é baseado em modificação do estilo de vida, com foco em reduzir adiposidade, melhorar a sensibilidade a insulina e reduzir fatores de risco associados a síndrome metabólica.

Os principais meios para se alcançar os objetivos acima são:

  • Manter hábitos de dieta saudável, sendo a dieta recomendada a do Mediterrâneo. Se necessária perda de peso, dieta hipocalórica é recomendada. O consumo de frutose deve ser reduzido.
  • Evitar consumo excessivo de álcool.
  • Realizar atividade física.
  • Perda de peso, tanto com dieta e atividade física, quanto com auxílio de medicação ou cirurgia bariátrica, considerada quando DHGNA ou EHNA e IMC maior que 35 kg/m².
  • Medicações: pioglitazona mostrou benefício, independente da presença de diabetes, porém com maior impacto para os diabéticos. Liraglutida e semaglutida (análogos do GLP-1) também foram testados para EHNA e mostraram melhora das alterações hepáticas em pacientes com EHNA, porém mais estudos são necessários para confirmar esses achados. Metformina, que aumenta a sensibilidade a insulina, mostrou alguma melhora laboratorial em pacientes com EHNA, porém a qualidade da evidencia é baixa e esta medicação não é recomendada como tratamento específico.
  • Existem diversas medicações que foram testadas ou estão em testes para tratamento específico de DHGNA e EHNA, porém a maioria delas entra na categoria de medicação experimental e nenhuma foi aprovada pelo FDA.

Comentários finais

A DHGNA e EHNA são altamente prevalentes na prática cínica, porém subdiagnosticadas e nem sempre valorizadas. Sua identificação auxilia na detecção de pacientes com maior risco cardiovascular e que necessitam de tratamento mais intensivo, tanto para melhora da DHGNA quanto para redução de risco cardiovascular, sendo importante identificarmos esses pacientes em nossa prática diária.

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# Duell PB, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42:00–00. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000153
Referências bibliográficas:

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