O duvelisib é uma droga administrada por via oral (VO), que atua como duplo inibidor da fosfatidilinositol-3-kinase δ e γ (PI3K-δ, γ) e atualmente é utilizada para tratamento das neoplasias hematológicas. O mecanismo de sinalização intracelular do PI3K-δ, γ favorece a sobrevivência e proliferação do linfócito B clonal, o que direcionou a aplicação da referida droga para as doenças linfoproliferativas.
Novo estudo
Em outubro de 2018, foi publicado o estudo clínico “DUO” no periódico Blood. Os pesquisadores desenvolveram um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, randomizado 1:1, que comparou “face-a-face” as drogas duvelisib (25mg, VO, duas vezes por dia) e ofatumumab endovenoso (máximo de 12 doses dentro de sete ciclos) em pacientes diagnosticados com leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma linfocítico de pequenas células (SLL) recaídos ou refratários a pelo menos uma linha de tratamento prévia. O tratamento com duvelisib era mantido por 18 meses ou progressão de doença e toxicidade inaceitável. Manter a terapia por mais de 18 meses era possível e estava a cargo do investigador. Anteriormente, o duvelisib havia demonstrado eficácia e segurança aceitáveis em um estudo de fase I publicado no American Journal of Hematology.
Resultados do estudo
No estudo DUO, a mediana de sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no braço duvelisb com um tempo de seguimento mais curto (13,3 meses versus 9,9 meses; hazard ratio [HR] = 0.52; P < .0001), encontrando-se ainda um resultado mais favorável quando analisado o subgrupo de pacientes com deleção do 17p/TP53 mutado (HR = 0.40; P = .0002). A taxa de resposta global também foi maior no grupo da intervenção avaliada (74% vs 45%, P <0,0002).
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Considerações da FDA
Em junho de 2022, o Food and Drug Administration (FDA) emitiu um alerta para o uso da droga no cenário apresentado acima, referindo que os potenciais riscos de longo prazo superariam os benefícios do tratamento. De acordo com o comitê de oncologia da instituição, o número de mortes e efeitos colaterais severos potencialmente fatais (neutropenia febril, diarreia, colite, rash cutâneo, pneumonite, hepatotoxicidade) limitariam o uso da droga para LLC/SLL conforme investigado no “DUO trial”. O enunciado foi feito após avaliar os dados de cinco anos de seguimento do referido estudo que demonstrou uma sobrevida global de 52,3 meses para o duvelisib e 63,3 meses para o ofatumumab.
Em uma reunião realizada em abril de 2022, os membros do comitê do FDA revisaram dados sobre o uso dos inibidores de PI3K em outras neoplasias linfoproliferativas e observaram uma tendência de piora da mortalidade global que foi classificada pelos especialistas como “sem precedentes na oncologia”. Recentemente o FDA havia retirado a aprovação do duvelisib previamente concedida para tratamento de pacientes com diagnóstico de linfoma folicular seguindo requerimento voluntário da empresa que manufatura a droga. Na mesma linha, o umbralisib também perdeu a autorização da agência para uso em pacientes diagnosticados com linfoma folicular.
5 fev. 2024 
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