Entre os receptores de transplante renal, a infecção por CMV é uma grande preocupação, sendo responsável por grande morbidade e mortalidade. Os receptores CMV negativos que recebem órgãos de um doador CMV positivo são os que estão sob maior risco.
Atualmente, para profilaxia pós-transplante nessa população, a medicação de escolha é valganciclovir, que pode ser administrado por via oral. Apesar de eficaz, a mielotoxicidade é um evento adverso comum, podendo cursar com leucopenia e neutropenia, que podem levar a interrupção da droga, diminuição de imunossupressores ou ao uso de estimuladores de colônias de granulócitos.
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Outras questões clínicas que necessitam de atenção com o uso de valganciclovir incluem a necessidade de ajuste de dose de acordo com a função renal – a qual costuma flutuar em receptores de transplante de rim – e a existência de cepas de CMV resistentes a esse antiviral.
O letermovir é outro antiviral com atividade contra CMV, mas que não precisa de ajuste para disfunção renal e que não está associado à mielotoxicidade. Por ter outro mecanismo de ação, também não apresenta resistência cruzada com valganciclovir ou ganciclovir. Desvantagens seriam o potencial de interações medicamentosas e ausência de atividade contra outros vírus que podem afetar pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos, como HSV e VZV.
Nos EUA, o letermovir é aprovado para profilaxia de CMV em receptores de transplante de células hematopoiéticas. Um estudo publicado na JAMA avaliou a eficácia do letermovir como agente profilático em receptores de transplante renal de alto risco em comparação com valganciclovir.
Métodos
Trata-se de um ensaio clínico randomizado de não inferioridade, controlado e duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e segurança do letermovir, em comparação com valganciclovir, como profilaxia para doença por CMV em adultos receptores de transplante renal CMV-negativos e que receberam órgão de um doador CMV-positivo.
Pacientes com história de doença por CMV nos seis meses anteriores à entrada no estudo, os com história de transplante prévio de células hematopoiéticas, os com transplante duplo ou de múltiplos órgãos, e os que receberam agentes anti-CMV antes da entrada no estudo foram excluídos. A triagem para o estudo aconteceu até 14 dias antes da cirurgia do transplante para transplantes com doador vivo ou 1 dia antes para os com doador falecido.
Os participantes foram randomizados para receber letermovir ou valganciclovir, com estratificação pelo uso ou não de agentes depletores de linfócitos na terapia de indução. O grupo do letermovir recebeu também aciclovir para profilaxia contra HSV e VZV. Todas as drogas do estudo apresentavam também um placebo correspondente.
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Resultados
O estudo foi conduzido em 94 centros, em 16 países, entre os anos de 2018 e 2021. Dos 693 pacientes que foram triados, 601 foram randomizados. A análise final contou com 586 participantes. A maioria era homem, branca, e foi submetida a transplante de doador falecido. As causas mais frequentes para transplante foram doença cística congênita e hipertensão.
A adesão ao letermovir foi maior do que ao valganciclovir (98,6% vs. 77,4% dos participantes com pelo menos 90% de adesão, respectivamente). A mediana de tempo de exposição à droga foi de 195 dias (variando de 1 a 237 dias) para o letermovir e de 189 dias (1 – 225) para o valganciclovir. Em ambos os grupos, os imunossupressores prescritos mais frequentes foram tracolimus, micofenolato e corticoides.
A porcentagem de participantes na semana 52, com doença por CMV confirmada por um comitê composto por pesquisadores que não estavam envolvidos com a assistência dos pacientes, foi de 10,4% (30/289) no grupo que recebeu letermovir e de 11,8% (35/297) no grupo do valganciclovir, com resultados semelhantes na análise de sensibilidade. A diferença na incidência de doença por CMV foi comparável entre subgrupos pré-especificados (idade, sexo, raça, região e uso de depletores de linfócitos na indução).
Até a semana 28, nenhum participante do grupo do letermovir desenvolveu doença por CMV, em comparação com 5 participantes (1,7%) no grupo do valganciclovir. Três participantes no grupo do valganciclovir desenvolveram viremia enquanto uso de profilaxia e dois desenvolveram doença pouco tempo depois de sua descontinuação prematura. Na análise de semana 52, o tempo para desenvolvimento de doença foi semelhante entre os grupos.
Entre as análises exploratórias, a porcentagem de participantes com DNA de CMV detectável no sangue foi de 2,1% no grupo do letermovir na semana 28 e de 31,8% na semana 52, comparado com 8,8% e 37,7%, respectivamente, no grupo do valganciclovir.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados em cada grupo foram diarreia, tremores e infecção do trato urinário nos que receberam letermovir e leucopenia, diarreia e tremor nos que receberam valganciclovir. A frequência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos. No geral, menos eventos relacionados à droga e eventos adversos graves foram relatados no grupo do letermovir.
A descontinuação da profilaxia devido a evento adverso ocorreu em 4,1% dos indivíduos no grupo do letermovir e em 13,5% no grupo do valganciclovir, o que representa uma diferença de -9,4% (IC 95% = – 14,1% a -4,9%). Além disso, a incidência de leucopenia foi menor no grupo do letermovir (11,3% vs. 37,0%), assim como a de neutropenia (2,7% vs. 16,5%). O desfecho composto de segurança de eventos de neutropenia e leucopenia foi significativamente menor no grupo do letermovir (26,0% vs. 64,0%; diferença de – 37,9%; IC 95% = -45,1% a -30,3%; p < 0,001).
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Mensagens práticas
Nesse estudo, o letermovir mostrou-se não inferior a valganciclovir como profilaxia contra CMV em transplantados renais CMV-negativos com doador CMV-positivo, que são uma população considerada de alto risco para desenvolvimento de doença por CMV;
A incidência de leucopenia e neutropenia foi significativamente menor no grupo que recebeu letermovir e houve menor número de descontinuações.
3 abr. 2024 
5 min. 
