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Interrupção precoce de um estudo randomizado por benefício: o caso do Molnupiravir para Covid-19

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Anteriormente vimos os pontos a serem analisados ao realizar uma análise crítica da validade metodológica de estudos randomizados. Como veremos futuramente, para utilizar um estudo científico visando informar as decisões clínicas com nossos pacientes, essa análise é importante mas não suficiente. Além de saber se o estudo é válido também devemos tanto avaliar a questão de aplicabilidade quanto a interpretar os resultados do estudo. De qualquer maneira, hoje focaremos especificamente no conceito de interrupção precoce de um estudo randomizado por benefício, tratando do caso do Molnupiravir para Covid-19

Leia também: Origens e fundamentos da MBE – Parte 1: Relação entre o tratamento precoce com antibióticos para sepse e ida à feira

Interrupção precoce de um estudo randomizado por benefício o caso do Molnupiravir para Covid-19

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Molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801) para Covid-19

No dia 1º de Outubro de 2021, foram disponibilizados resultados iniciais de um estudo clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (MOVe-OUT), avaliando o uso de  um medicamento antiviral oral, o molnupiravir, em pacientes adultos não hospitalizados com Covid-19. O medicamento é um antiviral análogo de ribonucleosídeo, administrado por via oral, que inibe a replicação do SARS-CoV-2 e que se demonstrou ser ativo contra as variantes mais comuns do vírus. Pelos critérios de inclusão do estudo, os pacientes deveriam ter um quadro de Covid-19 leve a moderado, confirmado em laboratório, com início dos sintomas até no máximo 5 dias da randomização. Além disso, os participantes deveriam ter mais de 18 anos de idade e pelo menos um fator de risco para uma evolução desfavorável da doença, tais como: obesidade, diabetes, qualquer cardiopatia grave ou ter mais do que 60 anos.

Segundo dados do próprio fabricante, a partir de uma análise interina do estudo, o medicamento em investigação, reduziu significativamente o risco do desfecho composto por hospitalização ou morte.  Nessa análise, mediante o acompanhamento de 29 dias a partir da randomização, cerca de 7,3% dos pacientes incluídos no grupo dos que tomaram o medicamento foram hospitalizados ou morreram, enquanto que no grupo dos pacientes tratados com placebo foram 14,1% (redução relativa de risco de aproximadamente 50%). Assim,  devido a esses “magníficos” resultados positivos, por recomendação de um comitê independente de monitoramento de dados, o recrutamento do estudo está sendo interrompido precocemente. A fabricante informou que planeja enviar o mais rápido possível, um pedido de autorização de uso emergêncial ao FDA dos EUA e a outros órgãos reguladores em todo o mundo, incluindo a nossa Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). 

A atual situação da pandemia, inegavelmente, se caracteriza por uma corrida contra o tempo para a disponibilização de novos medicamentos e vacinas para a prevenção e tratamento da população mundial. Assim, é com muita alegria que uma notícia como essa nos traz esperança de controle da Covid-19 e retorno a uma vida mais próxima do ideal. Então qual seria o problema em se incorporar tal medicamento no escasso arsenal terapêutico atual? Para responder a essa questão é necessário entender o conceito de análise interina e observar alguns detalhes da interrupção precoce do estudo.

O racional da realização de análises interinas de estudos clínicos é justamente evitar que um tratamento em teste, que seja ineficaz ou com danos inaceitáveis, continue a ser administrado aos participantes de forma fútil, prejudicando os mesmos e sem a perspectiva de se tornar uma alternativa terapêutica futura.

Saiba mais: Origens e Fundamentos da MBE – Parte 2: Entendendo a real importância de aprender a analisar criticamente a validade de uma evidência científica

Estudos randomizados avaliando novos tratamentos podem demonstrar benefícios mesmo em análises que se realizam no início do estudo. Pelo fato de se ter um número pequeno de participantes incluídos e consequentemente um número pequeno de eventos (desfechos) documentados, as diferenças observadas entre os grupos são mais sujeitas a grandes variações, dadas simplesmente devido ao acaso. Por exemplo, se jogarmos uma moeda para o alto apenas 3 vezes é totalmente plausível que nessas só se obtenha caras ou só coroas (diferença de 100% entre os possíveis resultados). Se jogarmos 10 vezes é plausível que se tenha 2 caras e 8 coroas (e vice versa), ou seja 20% das vezes uma e 80% outra (diferença de 60% entre os possíveis resultados). Agora, se jogarmos a moeda para o alto 1.000 vezes, duvido que alguém aposte que 100% das vezes só teremos caras ou só coroas. Também é pouco provável que se tenha como resultados 200 de uma das faces da moeda e 800 da outra. O mais plausível seria algo em torno de 400 caras e 600 coroas, ou até 600 caras e 400 coroas (diferença de 20% entre os possíveis resultados).   

Por outro lado, é possível que uma diferença observada no início de um estudo, numa análise interina onde ainda haja a inclusão de um pequeno percentual do número planejado de participantes, seja verdadeira e demonstre o benefício real de um novo tratamento, o qual persiste até o final do estudo. Em geral, a magnitude dessa diferença, embora real, estará superestimada no início do estudo, dando uma impressão de que o tratamento seja muito mais benéfico do que é realmente.  De fato, quando se comparam os resultados de estudos terminados precocemente por benefício, com os resultados de estudos que responderam às mesmas perguntas clínicas, mas que chegaram até o final como planejado inicialmente, pode-se superestimar os efeitos de um novo tratamento.   

Para mitigar essa questão algumas estratégias podem ser realizadas. Uma delas é ter, para resultados obtidos em análises interinas, um critério de significância estatística mais rígido do que o usual (p < 0,05) que se utiliza ao final dos estudos.  Isso significa dizer que só se pode concluir que algo é benéfico pela análise interina realizada no início do estudo quando o p valor  (que traduz a probabilidade de ser ao acaso a diferença observada entre os grupos) for muito menor do que 5%, por exemplo menor do que 1% (p < 0,01).  Outra estratégia é considerar análises interinas que consideraram os dados de ao menos 2/3 do número de participantes planejado inicialmente.

Interrupção precoce por benefício do estudo randomizado avaliando o Molnupiravir para Covid-19

No caso desse estudo do molnupiravir para pacientes com Covid-19 o que temos ainda é o relato informal dos resultados sem nenhuma publicação, nem mesmo um preprint. Dessa forma, hoje não é possível fazer uma análise crítica da validade mais completa com todos aqueles pontos a serem checados no início, no meio e no fim do estudo.

Agora, segundo os dados relatados, no momento da interrupção do estudo o recrutamento se aproximava de 1.400 (90%) pacientes, do total planejado de 1.550, porém na análise foram considerados os dados de apenas 775 (50%) pacientes, incluídos até 5 de Agosto de 2021. Idealmente, visando reduzir a chance de um resultado benéfico falso, os responsáveis pelo estudo poderiam ter aguardado mais um pouco para obter os dados de um percentual maior de participantes, até pelo fato de se ter uma análise que considera 29 dias de acompanhamento. Ou seja, em menos de um mês teríamos os dados de quase que o número total de participantes planejados. 

Espero que não vejamos, assim como já tivemos durante a pandemia, mais uma novela de incorporação “às cegas” desse (e de qualquer outro) medicamento, sem uma publicação que nos permita minimamente informar cientificamente nossas decisões clínicas.  

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Referências bibliográficas:

  • MSD. Molnupiravir – antiviral oral da MSD – reduz o risco de hospitalização ou morte em aproximadamente 50% dos pacientes com Covid-19 leve ou moderado em comparação com placebo em estudo de Fase 3. Disponível em: https://www.msd.com.br/licensing/home/ (acessado em 02/10/2021)
  • Meurer WJ, Tolles J. Interim Analyses During Group Sequential Clinical Trials [published online ahead of print, 2021 Oct 1]. JAMA. 2021. doi:10.1001/jama.2021.10174.
  • Viele K, McGlothlin A, Broglio K. Interpretation of Clinical Trials That Stopped Early. JAMA. 2016;315(15):1646-1647. doi:10.1001/jama.2016.2628.
  • Bassler D, Briel M, Montori VM, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010;303(12):1180-1187. doi:10.1001/jama.2010.310.
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