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Meta-análise revela aumento de mortalidade após uso de hidroxicloroquina na Covid-19

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Apesar de inicialmente terem sido vistos com grande entusiasmo como potencial terapia para infecção pelo SARS-CoV-2, causador da Covid-19, os antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina não mostraram benefício na maior parte dos estudos em que foram avaliados.

Grandes ensaios clínicos, como o RECOVERY e o SOLIDARITY, suspenderam o uso desses medicamentos em suas avaliações após a análise dos dados ter demonstrado ausência de benefício em desfechos clínicos importantes como mortalidade. Estudos investigando seu uso profilático também falharam em demonstrar eficácia.

Leia também: Agência Europeia de Medicamentos e AMB alertam contra o uso de ivermectina na Covid-19

Entretanto, com o grande número de trabalhos envolvendo Covid-19 sendo publicado a cada dia, muitas vezes heterogêneos e de qualidades metodológicas diferentes, resultados conflitantes podem aparecer. Nesse contexto, revisões sistemáticas e meta-análises são desenhos de estudo que permitem uma melhor avaliação global das evidências publicadas até o momento. Uma publicação da Nature traz uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados sobre o efeito de cloroquina ou hidroxicloroquina na mortalidade por Covid-19.

Meta-análise revela aumento de mortalidade após uso de hidroxicloroquina na Covid-19

Materiais e métodos

Trata-se de uma meta-análise colaborativa, focada em mortalidade por todas as causas. Eram elegíveis todos os trabalhos em que indivíduos com casos suspeitos ou confirmados de Covid-19 foram randomizados para receber um tratamento contendo hidroxicloroquina ou cloroquina ou placebo/tratamento padrão. Estudos em que os antimaláricos foram comparados com outro potencial tratamento foram excluídos. Não houve restrição em relação a esquema posológico, tempo de seguimento, língua, região geográfica, local de atendimento (ambulatorial ou intra-hospitalar) ou se o estudo já havia sido concluído ou se estava em andamento.

Ensaios clínicos que preenchessem os critérios de inclusão foram pesquisados nas plataformas ClinicalTrials.gov e WHO International Clinical Trials Registry Plataform (ICTRP), assim como nos registros de ensaios clínicos de Covid-19 do PubMed e Cochrane. Os pesquisadores principais dos estudos considerados elegíveis foram contactados por e-mail e convidados a confirmar os critérios de inclusão e informar dados agregados de mortalidade em cada braço.

Resultados da investigação sobre cloroquina ou hidroxicloroquina na Covid-19

A busca dos autores encontrou 146 ensaios clínicos randomizados investigando cloroquina ou hidroxicloroquina como tratamento contra Covid-19, sendo 83 considerados potencialmente elegíveis. Destes, os autores de 47 responderam ao e-mail de convocação, resultando, após verificação dos critérios, na inclusão de 28 trabalhos: 14 ainda não publicados, 9 publicados e 5 publicados como preprint.

Hidroxicloroquina foi avaliada em 26 estudos e cloroquina em 4, compreendendo análise de 10.012 e 307 pacientes, respectivamente. A mediana do tamanho da amostra foi de 95 (IQR 28 -282) para os estudos com hidroxicloroquina e 42 (IQR 29 – 95) para os estudos com cloroquina. A maioria (79%) dos estudos foi conduzida no ambiente intra-hospitalar.

Saiba mais: CROI 2021: o que temos de evidência sobre tratamento da Covid-19?

Em relação à hidroxicloroquina, 606 de 4.316 (14%) dos pacientes tratados com a droga morreram, comparados com 960 de 5.696 (16,9%) dos pacientes no grupo controle, o que resultou, na meta-análise, de uma OR de 1,11 favorecendo o grupo controle (IC 95% 1,02 – 1,20; p = 0,02). Em 12 trabalhos, não houve mortes em nenhum dos braços. Quando somente estudos publicados foram avaliados, houve um pequeno aumento de mortalidade entre os pacientes tratados, com uma OR de 1,12 (IC 95% 1,08 – 1,16), o que não aconteceu entre os artigos não publicados.

Já para a cloroquina, 18 de 160 pacientes tratados (11%) morreram, enquanto foram encontradas 12 mortes em 147 pacientes nos grupos controle (8%). A OR combinada foi de 1,77 (IC 95% 0,15 – 21,13; p = 0,21). Em 2 estudos, não houve mortes em nenhum dos braços.

Subanálises não mostraram diferença nos resultados em relação ao local de atendimento (ambulatorial, enfermaria ou CTI), confirmação do diagnóstico, tipo de controle utilizado (placebo e tratamento padrão ou somente tratamento padrão), status de publicação ou dose utilizada. A heterogeneidade entre os estudos foi considerada baixa.

Os resultados mostram que não houve benefício em redução de mortalidade em pacientes com casos suspeitos ou confirmados de Covid-19 com o uso de cloroquina e que o uso de hidroxicloroquina esteve associado a maior mortalidade no braço que recebeu medicação.

Diversas diretrizes internacionais recomendam contra o uso de hidroxicloroquina e cloroquina, como sumarizado abaixo:

Sociedade Última revisão Recomendação Força da recomendação Qualidade de evidência
OMS Março de 2021 Recomenda contra o uso de hidroxicloroquina/cloroquina, independente da gravidade dos sintomas Forte recomendação Moderada
IDSA Abril de 2021 Recomenda contra o uso de hidroxicloroquina/cloroquina Forte recomendação Moderada
NIH Fevereiro de 2021 Recomenda contra o uso de hidroxicloroquina/cloroquina, com ou sem azitromicina Forte recomendação Alta

Mensagens práticas

  • O uso de cloroquina não esteve associado a diminuição de mortalidade e hidroxicloroquina esteve associada ao aumento de mortalidade em pacientes com Covid-19 suspeito ou confirmado, evidenciando dano com o uso dessa medicação.
  • Atualmente, as principais diretrizes internacionais recomendam contra o uso de cloroquina e hidroxicloroquina para tratamento de Covid-19.

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Referências bibliográficas:

6 comentários

  1. Avatar
    Alcione de Mello e Silva

    Sou médica em Londrina. Criamos um ambulatório para tratamento no início dos sintomas com as medicações preconizadas pelo Ministério da Saúde: Hidroxicloroquina, Azitromicina, Zinco, Vitamina D e Ivermectina na fase 1 da doença . Fizemos o telemonitoramento até a alta de quase 1200 paciente atendidos em 2 meses e meio. Tivemos apenas um desfecho fatal em um senhor que nos procurou o sexto dia dos sintomas e , diferentemente de sua esposa que já iniciou o tratamento, quis agurdar o PCR Rt que na ocasião demorou 5 dias. Era portador de comorbidades e foi o ÚNICO que teve desfecho fatal. Tivemos apenas 9 internações com EXCELENTE evolução. Atendemos na UNIFIL, uma universidade de Londrina-Pr. Temos TODOS os registros. Não concordo com seu artigo. Sigo( eu e meu colegas) , fazendo tal tratamento com EXCELENTES respostas.

    • Avatar

      Infelizmente nem todos tem a mesma sorte dra. Dos que acompanhei em semi uti umas das poucas que utilizou hidroxicloroquina, por insistência familiar e de outros médicos, teve desfecho gravíssimo indo a óbito…

    • Avatar
      bruno mendes

      Posto que tens todos os registros, recomendo que tu e tua equipe produzam um relato de caso e publiquem em revistas científicas de alto impacto para que o relato seja submetido à avaliação crítica da comunidade médico e científica internacional.
      Se o Ministério de Saúde Brasileiro tem motivos para defender um tratamento que não encontra par na comunidade internacional, é importante que apresente seus argumentos de forma clara e objetiva, apresentando evidencias contundentes, ao invés de se prender à anedotismo e empirismo.

    • Avatar
      Daniel Galvão de Oliveira

      Concordo com o Bruno Mendes. Em ciência não podemos trabalhar com “concordo e discordo” a partir apenas da nossa experiência. Se temos uma meta-análise de boa qualidade dizendo que aumenta a mortalidade, como vou confiar no relato de alguém que nem publicou seus dados? Não há motivos para você continuar com o tratamento se uma meta-análise de boa qualidade mostrou que é perigoso. O que vocês estão fazendo não é ciência. Estão seguindo a intuição e experiência, que aparentemente está enviesada (segundo a meta-análise).

  2. Avatar

    Olá, não está claro nos comentários à população beneficiada ou prejudicada no tratamento. Visto que não é honesto comparar populações com idades ou comorbidades diferentes para enviesar o resultado da pesquisa.

  3. Avatar
    JOSE MARQUES NETO

    Gostaria de saber se nesta metanalise foi analisado o tempo entre inicio de sintomas e o inicio de uso da hidroxicloroquina? Isto muda totalmente as comparacoes entre grupos com fase evolutiva diferente
    No estudo Recovery, a introducao de corticoide apos 10 dias, apresentou mais pacientes com ventilacao mecanica. Em varios paises foram utilizados quando o paciente e internado em UTI.

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