Depressão resistente ao tratamento (falha com dois antidepressivos em tempo e dose adequados) é uma condição desafiadora de ser tratada, como evidenciado pelo estudo Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D). Pacientes com depressão resistente ao tratamento tem maior gravidade de doença, maior duração, maior disfuncionalidade, doenças físicas, incidência de hospitalização, risco de suicídio e maior custo econômico que pacientes responsivos ao tratamento. Alguns estudos preliminares têm sugerido efeito antidepressivo da psilocibina em pacientes com câncer e outras doenças que representem um risco de vida.
O objetivo deste estudo foi avaliar a dose aceitável, eficaz e segura de uma formulação sintética de psilocibina, administrada conjuntamente com suporte psicológico em paciente com episódio depressivo resistente ao tratamento.
Métodos
Esse foi um ensaio clínico de fase 2, duplo-cego e randomizado, com grupos paralelos. A avaliação dos participantes foi realizada usando a Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), realizada remotamente por avaliadores treinados que não tinham informações sobre o protocolo de pesquisa.
Os critérios de inclusão para o estudo foram idade acima de 18 anos; diagnóstico conforme critérios do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) para episódio depressivo (único ou recorrente), sem sintomas psicóticos, baseado em avaliação clínica e registros em prontuários; documentados através da Mini-International Neuropsychiatric Interview, não ter respondido a duas intervenções medicamentosas em tempo (≥ 8 semanas) e dose adequadas de acordo com Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH ATRQ).
Intervenções não contempladas no questionário, como estratégias de potencialização ou outros antidepressivos, foram consideradas falha terapêutica caso fossem regulamentadas como tratamento para Transtorno Depressivo Maior. O estudo foi conduzido em 22 localidades em dez países da Europa entre março de 2019 e setembro de 2021.
Pacientes elegíveis foram acompanhados de três a seis semanas antes do começo do ensaio, encontrando-se com um terapeuta no mínimo três vezes para criar vínculo, receber psicoeducação e preparar-se para a experiência com psicodélico. Antidepressivos e outras medicações com ação no sistema nervoso central foram descontinuadas até no mínimo duas semanas antes do início do ensaio clínico. Participantes que continuaram preenchendo os critérios de inclusão durante este período foram randomizados para grupos que receberiam uma dose de 25 mg, 10 mg ou 1 mg (controle) de psilocibina. A sessão de administração durou de seis a oito horas, com o terapeuta principal que havia preparado o participante para a intervenção e um terapeuta assistente presente.
O ensaio clínico seguiu os pacientes por 12 semanas após o tratamento. Participantes receberam duas sessões de integração, no dia 2 e após uma semana. O objetivo das sessões de integração era apoiar os participantes na obtenção de seus próprios insights e soluções a partir da experiência com a psilocibina. Foi solicitado aos participantes que permanecessem sem antidepressivo nas primeiras três semanas após a administração, mas as medicações poderiam ser iniciadas a qualquer momento do ensaio se consideradas necessárias por um médico participante do mesmo.
Resultados
O desfecho primário foi alteração do escore total da MADRS do baseline para a semana 3. A MADRS foi administrada por telefone no baseline, no dia 2, nas semanas 1, 3, 6, 9 e 12. Os desfechos secundários foram resposta (diminuição ≥ 50% no escore total da MADRS), remissão (escore total da MADRS ≤ 10 na semana 3) e resposta sustentada (resposta da semana 3 mantida na semana 12).
A segurança da intervenção também foi registrada, com os efeitos colaterais sendo questionados em todos os atendimentos, com ideação suicida e auto-mutilações, mesmo sem intenção suicida sendo considerados efeitos adversos graves. Também foi realizado avaliação de sinais vitais (baseline, dia 1 e 2), exames laboratorias (screening, dia 2 e 3) e ECG (dia 2).
Duzentas e trinta e três pessoas participaram do ensaio clínico, com 79 recebendo 25 mg de piscilocibina, 75 recebendo 10 mg e 79 recebendo 1 mg. Na 12ª, 5 participantes do grupo de 25 mg, 9 do grupo de 10 mg e 10 do grupo 1 mg haviam descontinuado o seguimento no estudo. Não havia diferenças sociodemográficas entre os grupos. 95% dos participantes referem episódios depressivos prévios, com uma média de 6,9 episódios ao longo da vida, 86% deles referindo uma duração do episódio atual maior que um ano, características similares a outros estudos de depressão resistente. No baseline 2/3 dos pacientes estavam usando antidepressivos. 30% tinham depressão moderada e 68% depressão grave.
A incidência de resposta na semana 3 foi 37% no gruo de 25 mg, 19% no grupo de 10 mg e 18% no grupo de 1% (sem diferença estatística entre os grupos 10 e 1 mg). A taxa de remissão foi 29%, 9% e 8%, respectivamente. A incidência de resposta sustentada na semana 12 foi 20%, 5% e 10%, respectivamente (sem diferença estatística). Nesse sentido, pacientes que foram tratados com 25 mg de psicilocibina apresentaram uma redução significativamente maior no escore do MADRS na terceira semana que os pacientes que foram tratados com 1 mg. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de 10 e 1 mg. A incidência de resposta na terceira semana do grupo de 25 mg (37%) foi maior do que a incidência de resposta no STAR*D para tratamentos de segunda linha em diante. Os desfechos secundários em geral endossaram o achado do desfecho primário, com exceção da resposta sustentada na 12ª semana, que não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos.
Efeitos adversos ocorreram em 66 participantes do grupo de 25 mg, 56 do grupo de 10 mg e 57 no grupo de 1 mg. Participantes apresentaram como efeitos colaterais dor de cabeça, náusea, tontura, fadiga, além de ideação suicida e automutilações não suicidas em maior proporção nos grupos de 25 e 10 mg do que no grupo de 1 mg.
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Conclusão
As limitações do estudo são a falta de um grupo de controle ativo, a falta de diversidade étnica dos participantes (92% eram brancos) e a exclusão de participantes com risco de suicídio elevado. A intensidade de efeitos subjetivos agudos nos grupos de 10 e 25 mg diminuíram a efetividade do cegamento do estudo.
25 mar. 2024 
4 min. 
