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Qual é a relação entre disbiose intestinal e doenças do sistema nervoso?

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Especial atenção tem sido dada ao ambiente intestinal e sua flora no desenvolvimento de várias enfermidades de natureza imunológica, em diferentes especialidades médicas, permitindo até mesmo incursões terapêuticas adjuvantes. Por exemplo, em revisão publicada neste mês de dezembro, o papel da microbiota é explicado na carcinogênese, nos mecanismos de carcinogênese mediada pela microbiota e no papel da microbiota intestinal na modulação da terapia do câncer1. Em neurologia, várias são as doenças que tem sido relacionadas à provável disbiose intestinal (DI), sendo a esclerose múltipla (EM) a mais estudada.

A EM é uma doença neuroinflamatória do sistema nervoso central caracterizada por infiltração leucocitária crônica dos espaços subpiais e do parênquima cerebral. As alterações histopatológicas tornam-se dominadas pela ativação microglial e astrocitária associada à desmielinização extensa e crônica, seguida por dano axonal focal e difuso, este resultando na sobreposição, progressiva, de incapacidades funcionais no paciente ao longo do tempo.

Estudos que correlacionem o papel da DI nos linfócitos T helper 17 (Th17) em pacientes com EM, são necessários. Esses linfócitos, bem como o T helper 1 (Th1) e seus produtos pró-inflamatórios (interferon- IFN, interleucinas – IL, e fator de necrose tumoral- TNF) parecem estar envolvidos no processo inicial e continuidade da lesão do tecido neural na EM. Um estudo submetido à revista Neuroimmunology faz extensa revisão sobre o tema2. Doença que consideramos a EM do nervo periférico, a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), provavelmente parece poder ter o mesmo processo neuroimune ao início e durante sua progressão.

Contrabalançando as atuações do Th1- Th17, há os linfócitos T helper 2 (Th2) e T reguladores (Treg) que secretam citocinas (IL-4, IL10) e fator de crescimento tumoral (TGF) que atuam de modo a inibir as respostas imunes do Th-1 e Th17. Este último, inicialmente, foi descrito como participante da população de células do sistema imune residente da lâmina própria intestinal. Essa situação o torna alvo para estudos voltados para a patogênese de várias doenças autoimunes. A diferenciação de células auxiliares pró-inflamatórias IL-17 + T13 tem na microbiota um importante papel na modulação de sua biologia.

A coleção de bactérias que habitam o trato gastrointestinal é denominada microbiota intestinal (MI). A MI se refere ao número total de micróbios que habitam o intestino, o microbioma compreende a composição genética completa da microbiota. Alterações quantitativas e qualitativas da MI recebem o termo disbiose. Essa interação microbiana do hospedeiro alterada pode contribuir para um estado de doença que resulta na inflamação. Ainda são poucos os estudos que traçam correlação entre a disbiose intestinal e a ativação do sistema imune adaptativo, particularmente dos linfócitos Th17, e sua relevância na patogênese da EM. No entanto, o conhecimento da disbiose como fator de importancia no mecanismo de doenças no âmbito neurológico, oncológico, reumatológico e outras, vem se tornando promissor.

A divisão da MI atualmente é sugerida em três grupos: o grupo de benefícios à saúde (Bacteirodetes), o grupo oportunista (Firmicutes) e as bactérias do gênero Lactobacillus e Bifidobacterium. A dieta é a principal determinante da composição microbiana do intestino e compõe as interações entre o hospedeiro e a microbiota ao longo da vida3,4. Dietas ricas em frutas, vegetais e fibras promovem a diversidade bacteriana do intestino e enriquecem o gênero Bacteirodetes. Essas dietas reduzem os níveis de Firmicutes diminuindo a inflamação intestinal em geral. Assim, quando a relação Bacteirodetes / Firmicutes é baixa (frituras, alimentos com alto teor de sal, dieta rica em gordura animal e carne vermelha) haverá maior ativação desse fator pró-inflamatório4. Desse modo, disbiose pode resultar das modificações das comunidades comensais residentes por fatores exógenos (p. ex. p estresse e a dieta gordurosa) ou endógenos (p. ex. a genética). Uma microbiota disbiótica prejudica o microambiente intestinal supressor, favorecendo a inflamação4.  Nesse contexto, os linfócitos Th17 produzem citocinas pró-inflamatórias IL-17, que resultam na secreção de IgA, principais imunoglobulinas de mucosas incluindo a intestinal 2,3,4.

Outras enfermidades neurológicas vêm sendo estudadas quanto a participação da disbiose intestinal, não só no seu desenvolvimento, como em sua progressão. Na doença de Parkinson, análise de correlação revelou que baixas contagens de Bifidobacterium e Bacteroides fragilis ao início da doença estavam associadas à piora dos escores da UPDRS I em dois anos. Além disso, baixas contagens de Bifidobacterium ao início dos sintomas foram associadas à piora das alucinações / delírios em dois anos. O grupo de pacientes considerados com pior progressão teve menores contagens de Bifidobacterium, B. fragilis e Clostridium leptium do que o grupo considerado estável no início. O grupo com pior progressão apresentou uma redução acelerada dessas bactérias5.

Nas epilepsias, estudos vem mostrando resultados interessantes no tocante a dieta. Por exemplo, a dieta cetogênica (DC) pode reduzir a riqueza de espécies e a diversidade da MI. Desse modo, as alterações da MI podem estar associadas a diferentes resultados da eficicácia da DC em casos particulares de epilepsia, notadamente na infância. O conhecimento da especificidade da MI pode servir como um biomarcador de eficácia e um potencial alvo terapêutico em pacientes com epilepsias refratárias6.

Leia mais: Nutrição Parenteral, Disbiose e Permeabilidade Intestinal

Na confinia neuropsiquiátrica, trabalhos vem reforçando o conceito de interações cérebro-intestino-microbiota em humanos saudáveis. Estudos adicionais da interação entre micróbios intestinais, cérebro e afeto em humanos são necessários para considerar que a modulação microbiana pode afetar o humor e o comportamento, como demonstrado em estudo recente7. Estudo sugere diferenças sexuais na MI em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). A adequação de Actinobacteria e Bacteroidia como os biomarcadores específicos de sexo para o diagnóstico de TDM deve ser mais explorada8.

Possibilidades de utilizarmos as características do MI como biomarcadores para diagnóstico de doenças imunológicas do sistema nervoso, quer central ou periférico, bem como antecipar ou modificar suas progressões e interferir no seu tratamento, de modo direto ou como adjuvante na flora intestinal, vem se tornando uma realidade promissora.

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Referências:

  1. Raza MH et al. Microbiota in cancer development and treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Dec 12. doi: 10.1007/s00432-018-2816-0. [Epub ahead of print]
  2. Schatzmann JP et al. Interleukin 31: a new piece in the puzzle of the pathophysiology of multiple sclerosis? 2018, Neuroimmunology (em submissão).
  3. Sekirov I et al. Gut microbiota in health and disease. Physiological reviews. 2010; 90:859–904.
  4. Riccio P, Rossano R. Nutrition facts in multiple sclerosis. ASN Neuro. 2015 18;7(1).
  5. Minato T et al. Progression of Parkinson’s disease is associated with gut dysbiosis: Two-year follow-up study. PLoS One 2017 1;12(11):e0187307.
  6. Zhang Y et al. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res 2018 Sep;145:163-168.
  7. Tillisch K et al. Brain Structure and Response to Emotional Stimuli as Related to Gut Microbial Profiles in Healthy Women. Psychosom Med. 2017 Oct;79(8):905-913
  8. Chen JJ et al. Sex differences in gut microbiota in patients with major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Feb 26;14:647-655.

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