Quando suspender a medicação de manutenção na nefrite lúpica? Resultados do estudo WIN-Lupus

A nefrite lúpica é uma manifestação frequente e grave do lúpus eritematoso sistêmico (LES). O regime terapêutico depende do tipo histológico.

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A nefrite lúpica (NL) é uma manifestação frequente e grave do lúpus eritematoso sistêmico (LES), podendo acometer cerca de 30% dos casos. Apesar da melhora no prognóstico, ainda existe uma grande morbidade relacionada a essa manifestação do LES. 

A escolha do regime terapêutico para o tratamento da NL depende do tipo histológico (ISN/RPS) identificado na biópsia renal. As classes proliferativas (classes III ou IV, que podem estar associadas também à classe V) são as mais frequentes e graves. 

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O tratamento consiste em duas fases consecutivas: indução de remissão e manutenção de remissão. Mesmo após a indução adequada com ciclofosfamida ou micofenolato mofetil, os pacientes em fase de manutenção apresentam recidivas frequentes, da ordem de 15-43% em três anos

Além disso, 10-20% dos pacientes evoluem com doença renal crônica em estágio terminal (ESRD) ao final de dez anos. Dessa forma, a interrupção precoce da terapia de manutenção pode ser deletéria, podendo provocar reativação da doença, progressão do dano acumulado e piora progressiva da função renal.  

Por outro lado, manter os imunossupressores indefinidamente podem se associar com um aumento no risco de doenças infecciosas e neoplásicas.

O tempo de duração da terapia de manutenção nunca havia sido avaliado por ensaios clínicos randomizados. Recentemente, Jourde-Chiche et al. publicaram os resultados do estudo WIN-Lupus no período Annals of the Rheumatic Diseases, desenvolvido para responder a essa dúvida.

médico segurando estetoscópio antes de tratar nefrite lúpica

Método

Trata-se de um estudo multicêntrico (28 centros na França), com dois braços paralelos, randomizado e de não inferioridade (margem de não inferioridade de 15%), conduzido entre fevereiro de 2011 e dezembro de 2018.  

Para serem incluídos, os pacientes deveriam ter 18 anos ou mais, preencher os critérios de classificação do ACR 1997, ter o diagnóstico histológico de NL proliferativa, ter recebido indução com ciclofosfamia ou micofenolato e estar em manutenção com azatioprina (≥ 50 mg/dia) ou micofenolato mofetil (≥ 1000 mg/dia) há pelo menos dois anos e há menos de 3 anos.  

Além disso, os pacientes deveriam ter doença renal inativa (proteinúria < 0,2 g/dia ou < 0,5 g/dia estável atribuível à DRC), com sedimento urinário inativo e função renal normal (> 90 mL/min/1,73m2) ou estável (sem redução > 10% da taxa de filtração glomerular) no últimos 12 meses, associado ao uso de hidroxicloroquina ≥2 meses, dose de prednisona ≤ 10 mg/dia e contracepção de alta eficácia, para mulheres em idade féril. Os critérios de exclusão foram: TFG pelo MDRD <30 mL/min/1,73 m2, gestação, lactação, planejamento de gestação nos próximos dois anos, flare extrarrenal recente (últimos seis meses) que necessitou de prednisona > 20 mg/dia por pelo menos sete dias. 

Os pacientes foram randomizados, em bloco, em dois grupos: (1) interrupção do tratamento de manutenção dos imunossupressores por todo o período de estudo ou (2) desmame e interrupção dos imunossupressores em três meses. O uso de hidroxicloroquina e prednisona ≤10 mg/dia foi permitido. O seguimento foi realizado nos meses 1, 3 e a cada três meses, com duração total de 24 meses. 

O desfecho primário foi o percentual de pacientes com reativação da NL entre os meses 0 e 24. Pacientes com suspeita de reativação (proteinúria >0,5 g/dia, duplicação da proteinúria basal e/ou recorrência de hematúria e/ou aumento de 25% da creatinina basal atribuível à NL) foram submetidos à biópsia renal para confirmação ou exclusão da atividade de NL. O desfecho secundário principal foi o percentual de pacientes com flare grave renal ou extrarrenal, com necessidade de nova indução (prednisona ≥0,5 mg/kg/dia e/ou ciclofosfamida ou micofenolato) entre a randomização e mês 24. 

O tamanho amostral calculado foi de 100 pacientes para cada grupo (200 no total), já incluindo as possíveis perdas de seguimento.

Resultados

Dos 125 pacientes avaliados, 96 foram randomizados, sendo 48 do grupo continuação e 48 do grupo descontinuação (análise por intenção de tratar); desses, 84 concluíram o estudo (N=40 no grupo continuação e 44 no grupo descontinuação – análise por protocolo). As inclusões foram interrompidas 5 anos após o início do estudo e o tamanho amostral inicialmente calculado não foi atingido.

A maioria dos pacientes incluídos foram do sexo feminino (84,5%), caucasianos (63,1%) e estavam no primeiro flare de NL (76,2%). A creatinina basal média foi em torno de 0,8 mg/dL em ambos os grupos. A indução com ciclofosfamida foi realizada em 59,5% dos pacientes, e a manutenção com micofenolato em 78,6%. 

A recorrência da NL ocorreu em 12,5% do grupo continuação e 27,3% do grupo descontinuação. A não-inferioridade não foi atingida na análise de intenção de tratar nem por protocolo (p=0,710). A continuação do tratamento apresentou uma tendência de superioridade em relação à descontinuação, mas sem significância estatística (p=0,092).

As recorrências ocorreram em um tempo mediano de nove meses (IQR 5-17 meses), sem diferença entre grupos (p=0,079). A dose de corticoide foi semelhante entre os grupos, com média de 4,3 mg/dia em ambos. 

Dentre os fatores identificados como preditores de recorrência, temos: SAF associada, maior proteinúria no baseline, complemento consumido e SLEDAI mais alto na inclusão. Outros fatores foram maior taxa de filtração glomerular, albumina sérica mais baixa, anemia, leucopenia e linfopenia. 

As taxas de reativações graves do LES foram menores no grupo continuação (12,5% vs. 31,2%, p=0,035).

Comentários 

Esse é o primeiro ensaio clínico a avaliar um protocolo de suspensão da terapia de manutenção em pacientes com NL. Dentre os resultados mais importantes, destaco que a descontinuação não atingiu margem de não inferioridade em relação à continuação do esquema de manutenção na NL. Apesar disso, a continuação não se demonstrou superior à descontinuação; é válido lembrar que o número de pacientes incluídos foi muito inferior ao programado, o que aumenta a chance de erro do tipo 2. 

Um comentário importante é que, mesmo sem atingir as margens de não inferioridade, apenas uma pequena proporção dos pacientes do grupo descontinuação apresentaram recidivas em dois anos. Na análise por intenção de tratar, mais de 75% dos pacientes se mantiveram em remissão, sem imunossupressores, ao longo do seguimento. Isso nos permite ter esperança de que talvez exista uma proporção de pacientes nos quais a suspensão das medicações é possível. Talvez o acréscimo de biópsias renais seriadas em momentos estratégicos do tratamento possam melhorar a predição e favorecer a suspensão do tratamento em pacientes com sinais de bom prognóstico no futuro. 

Uma outra limitação importante é que o estudo incluiu pacientes muito selecionados, com creatinina basal média normal (cerca de 0,8 mg/dL), baixas doses de corticoterapia e excelente resposta ao tratamento de indução instituído, o que não necessariamente reflete a nossa realidade de consultório e ambulatórios. Desse modo, a validade externa fica prejudicada. 

Como mensagem final, esse estudo é muito importante e nos dá a ideia de que talvez seja mais razoável prolongar o tratamento de manutenção nos pacientes com preditores de reativação (como altos níveis de proteinúria, SLEDAI alto no início, consumo de complemento) e sem eventos adversos significativos. Novos estudos a esse respeito devem ser conduzidos para que possamos ter conclusões definitivas.

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# Jourde-Chiche N, Costedoat-Chameleau N, Baumstrack K, et al. Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis (WIN-Lupus): results of a multicentre randomised controlled trial.