O metotrexato (MTX) tem sido amplamente utilizado como uma droga modificadora de doença no tratamento de artrite reumatoide, doença de Crohn e psoríase há várias décadas. O risco de fibrose hepática significativa secundário ao uso prolongado de metotrexato (MTX) foi estimado em cerca de 5% e associado a dose acumulada. No entanto, a evidência é derivada de estudos retrospectivos nos quais outros fatores de risco para doença hepática foram subnotificados. Atallah e colaboradores publicaram, recentemente, um estudo de coorte para avaliar a associação entre exposição ao MTX e desenvolvimento de fibrose hepática em pacientes com artrite reumatoide e psoríase.
Métodos
Entre 2014 e 2021, foram recrutados pacientes com mais de 18 anos de idade, com diagnóstico de artrite reumatoide ou psoríase há pelo menos dois anos, em acompanhamento em um dos seis centros participantes do Reino Unido. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base em sua exposição ao MTX. O grupo MTX incluiu pacientes recebendo MTX por mais de seis meses antes do recrutamento. O grupo não exposto incluiu pacientes que nunca receberam MTX. Pacientes com outras doenças dermatológicas, condições reumatológicas ou doenças hepáticas pré-existentes, exceto doença hepática gordura não alcoólica (DHGNA) ou alcoólica, foram excluídos. Dados clínicos, idade, sexo, peso, altura, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura, diabetes, dislipidemia, hipertensão, consumo de álcool e histórico detalhado de medicamentos foram registrados no início do estudo. No dia do recrutamento, todos os pacientes realizaram elastografia hepática transitória por Fibroscan, e exames de laboratoriais. Valores inferiores a 7,9 kPa foram adotados para descartar fibrose avançada e superiores a 11,5 kPa como sugestivos de cirrose hepática.
Resultados
Foram incluídos 999 pacientes, 876 expostos a MTX e 123 não expostos. A dose acumulada de MTX no grupo exposto foi de 4,8g (2,16-7,95 g). O tempo de seguimento médio foi de seis anos. Os pacientes que receberam MTX eram mais velhos (P <0,001), predominantemente do sexo feminino (P <0,01), e mais frequentemente diagnosticados com artrite reumatoide (P <0,001). O grupo não exposto era mais propenso a beber mais de 14 unidades de álcool por semana (P <0,001) e utilizar regularmente anti-inflamatórios não esteroidais (P = 0,01) e metformina (P = 0,02). Não houve diferença significativa quanto a fatores de risco metabólico entre grupos (diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão, IMC e DHGNA).
Dos 989 pacientes com níveis de ALT mensurados, 134 (13,5%) apresentavam o exame alterado. No grupo MTX, 112 de 866 (12,9%) tinham ALT elevada em comparação com 22 de 101 no grupo não exposto (17,9%), P = 0,13. No grupo MTX, pacientes com artrite psoriásica foram mais propensos a ter ALT elevada em relação a indivíduos com artrite reumatoide (19,2% vs 10,6%, P = 0,01).
Entre os 976 pacientes com medidas de rigidez hepática confiáveis, o valor médio foi de 4,9 kPa (IQR 3,9 – 6,5), sendo que 149 pacientes apresentavam rigidez ≥ 7,9 kPa (15,3%). Os pacientes que não foram expostos ao MTX tiveram maior mediana de rigidez hepática do que aqueles expostos (P = 0,049). 11,6% dos pacientes não expostos a MTX tiveram rigidez hepática compatível com cirrose, comparado a 5,5% no grupo exposto (P = 0,01). Na análise multivariada, os fatores que foram significativamente associados com a rigidez hepática ≥ 7,9 kPa foram diabetes mellitus (ORa = 3,19, IC95% 1,95 – 5,20, P < 0,001), sexo masculino (ORa = 1,62, IC95% 1,07 – 2,45, P < 0,001) e IMC (ORa = 1,13, IC95% 1,10 – 1,17, P < 0,001). A dose acumulada e a duração do tratamento com MTX não se correlacionaram a fibrose hepática.
Dos 892 pacientes com resultados do escore não invasivo ELF disponíveis, 28,6% dos pacientes expostos tinham ELF ≥ 9,8 em comparação com 35,2% dos não expostos, sendo que 2,9% dos pacientes de cada grupo tiveram ELF ≥ 11,3, sugerindo cirrose. Não houve diferença estatisticamente significativa no N-peptídeo pró-colágeno tipo amino-terminal III, ácido hialurônico ou escore ELF entre expostos e não expostos. Na análise multivariada, o uso regular de AINEs se associou a escore ELF ≥ 9,8 (OR = 1,76, IC 95% 1,20 – 2,56, P = 0,003), sugerindo que o grau de inflamação articular na artrite inflamatória seja um fator de confusão na análise do escore como marcador não invasivo de fibrose hepática. Por outro lado, quando o tempo de uso de MTX foi utilizado como variável independente, os fatores associados a elevação do ELF foram idade, IMC e uso regular de AINEs.
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Mensagem prática
O uso prolongado de MTX não se associou a aumento de rigidez hepática em pacientes com artrite reumatoide e psoríase. Esse achado sugere que o risco de fibrose hepática induzida por MTX possa ter sido superestimado em estudos anteriores. O estudo demonstra que o foco clínico deve ser em melhorar os fatores de risco metabólico dos pacientes, como diabetes e IMC, os quais estão independentemente associados à rigidez hepática nessas subpopulações.
5 fev. 2024 
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