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médico com a mão na barriga de paciente grávida com risco de pré-eclâmpsia

Sildenafil pode ser eficaz na pré-eclâmpsia?

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A pré-eclâmpsia é uma doença hipertensiva da gestação que acomete mulheres a partir da 20ª semana. Em resumo, tem-se uma placentação subótima, desenvolvendo um sítio de alta resistência e fluxo sanguíneo restrito que perfunde mal placenta e consequentemente o feto, em última instância.

A partir desses mecanismos fisiopatológicos, aparecem consequências clínicas: pré-eclâmpsia e restrição de crescimento, durante a gravidez; prematuridade, hipertensão pulmonar, déficits cognitivos, baixo peso ao nascimento e atraso desenvolvimento neuropsicomotor na idade adulta; consequências que ultrapassam o período neonatal.

Pré-eclâmpsia e sildenafil

Diante desse cenário, os pesquisadores vem se perguntando desde 2003: “E, se tivéssemos uma droga capaz de promover a vasodilatação no território placentário, inibindo a síntese dos produtos de degradação do ácido araquidônico, prostaglandinas, ou uma droga capaz de melhorar o fluxo sanguíneo placentário na tentativa de prevenir o desenvolvimento da pré-eclâmpsia e suas consequências?”

A resposta para essa pergunta parecia óbvia com os inibidores da 5 fosfodiesterase sendo a resposta para as questões acima.

Iniciaram os testes então com citrato de sildenafil em modelos de ratas com indução de pré-eclâmpsia. Os primeiros testes foram um sucesso. Sildenafil age diminuindo a sensibilidade da angiotensina 2 ao fator de crescimento semelhante a tirosina (um potente fator de crescimento endotelial). Novas perguntas surgiram (qual dose ideal? Usar a partir de quando? Até quando?)

Na transição dos testes de animais para pacientes humanas, não se obtiveram os mesmos resultados. Doses menores, por pouco tempo (algo em torno de quatro semanas) foram pouco efetivas. Entretanto, quando de aumentaram as doses, utilizando mais precocemente na gravidez tentando melhorar a performance dos resultados, o estudo STRIDER (Dutch Sildenafil therapy in dismal prognosis early onset fetal growth restriction – um grande trial multicêntrico de hospitais terciários com 790 gestantes) em seu braço holandês encontrou aumento da hipertensão pulmonar nos bebes e teve que ser interrompido com uso de sildenafil por quatro semanas.

Leia também: Pré-eclâmpsia e hipertensão gestacional: atualizações do ACOG 2019

Se tadalafil, que não cruza barreira placentária, tem a mesma eficácia vasodilatadora e anti-hipertensiva e é seguro para as mulheres pré-eclâmpticas ainda é incerto. Muito recentemente, um trial de fase 2 usando tadalafil no Japão, foi interrompido também pelos resultados do STRIDER, mas seus resultados parciais podem dar mais respostas a respeito do uso de inibidores da fosfodiesterase.

Na opinião dos autores, do ponto de vista fisiopatológico, olhando para o pós-parto, o uso de sildenafil para controle hipertensão merece mais investigações.

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Autor:

Referências bibliográficas:

  • Simon-Tillaux N, Lecarpentier E, Tsatsaris V, Hertig A. Sildenafil for the treatment of preeclampsia, an update: should we still be enthusiastic?. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(11):1819–1826. doi:10.1093/ndt/gfy328
  • Pels A, Jakobsen JC, Ganzevoort W, et al. Detailed statistical analysis plan for the Dutch STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset fetal growth Restriction) randomised clinical trial on sildenafil versus placebo for pregnant women with severe early onset fetal growth restriction. Trials. 2019;20(1):42. Published 2019 Jan 11. doi:10.1186/s13063-018-3136-z
  • Hitzerd E, Broekhuizen M, Mirabito Colafella KM, et al. Placental effects and transfer of sildenafil in healthy and preeclamptic conditions. EBioMedicine. 2019;45:447–455. doi:10.1016/j.ebiom.2019.06.007
  • Ferreira RDDS, Negrini R, Bernardo WM, Simões R, Piato S. The effects of sildenafil in maternal and fetal outcomes in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(7):e0219732. Published 2019 Jul 24. doi:10.1371/journal.pone.0219732

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