Toxicidade cardiovascular: uma revisão das definições

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A especialidade cardio-oncologia, que tem como objetivo o cuidado cardiovascular do paciente com câncer, teve um crescimento imenso na última década e tem como foco prevenir, diagnosticar e tratar as complicações cardiovasculares e a toxicidade relacionadas ao tratamento do câncer.

Porém, uma dificuldade nesta área é a falta de consenso sobre as definições de toxicidade cardiovascular, o que tem implicações tanto do ponto de vista de estudos quanto do ponto de vista da prática clínica. Sendo assim, a Sociedade Internacional de Cardio-oncologia publicou recentemente uma revisão com definições propostas em relação a esse tema, com objetivo de uniformizar e facilitar as futuras pesquisas, além de facilitar o diagnóstico das alterações cardiovasculares no paciente com câncer. O manejo clínico em si não foi o objetivo deste trabalho.

Foram incluídos os principais eventos adversos, divididos em 5 grandes categorias: disfunção cardíaca, miocardite, toxicidade vascular, hipertensão e arritmias e QT longo.

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Toxicidade cardiovascular uma revisão das definições

Disfunção cardíaca

Esse grupo de alterações foi chamado de disfunção cardíaca relacionado ao tratamento do câncer (DCRTC) e engloba as cardiomiopatias e insuficiência cardíaca (IC). As principais classes de quimioterápicos associados a esse tipo de toxicidade são as antraciclinas, anti-HER2, alguns inibidores de quinase e inibidores de proteassoma específicos.

A avaliação rotineira da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de base do paciente, assim como sua reavaliação periódica, é feita para pacientes que utilizarão alguns grupos de quimioterápicos apenas. Para a maioria, recomenda-se seguimento baseado em sintomas. Na prática, a ausência de uma avaliação inicial pode tornar a avaliação de disfunção ventricular durante o tratamento um desafio.

A definição de DCRTC se modificou ao longo dos anos e a mais recente é a que se baseia na alteração da FEVE, disfunção sistólica e/ou eventos de descompensação de IC, cuja gravidade é dividida em categorias. O diagnóstico é baseado em sintomas clínicos, alterações ao exame físico, alterações em exames de imagem e biomarcadores, no contexto de exposição a agentes potencialmente cardiotóxicos.

O paciente pode ser sintomático ou assintomático. Os sintomas mais típicos são os de congestão e sobrecarga volêmica, com ou sem sinais de baixo débito, sendo os achados de hipoperfusão isoladamente muito raros. A história deve focar em exposição a potenciais cardiotóxicos e fatores de risco cardiovasculares pré-existentes.

A dosagem dos peptídeos natriuréticos (BNP ou NT-pró-BNP) pode ajudar a confirmar ou excluir o diagnóstico. Em quadros agudos, os valores considerados para excluir IC são menores que 100 pg/mL e 300 pg/mL para o BNP e NT-pró-BNP respectivamente. No cenário subagudo, os valores mudam para 35 pg/mL e 125 pg/mL respectivamente, com valores preditivos negativos de 93 e 97% para pacientes sintomáticos. O ideal é ter um valor de base para comparar caso o paciente se torne sintomático, já que diversas características podem interferir, como idade, disfunção renal e obesidade.

A troponina também pode ser usada como um marcador de lesão miocárdica e valores isolados de troponina aumentados, sem alterações em exames de imagem, podem ser considerados evidência de cardiotoxicidade.

A avaliação da FEVE geralmente é feita pelo ecocardiograma, assim como as medidas dos tamanhos das câmaras cardíacas, parâmetros de enchimento diastólico e a medida do strain longitudinal global (SLG).

A ocorrência de DCRTC assintomática é muito mais frequente. O diagnóstico se baseia em alterações da FEVE em exame de rotina durante o tratamento ou após o término do tratamento em paciente sobrevivente de câncer. Queda da FEVE para valores menores que 50% parece ter implicação prognóstica importante e pode inclusive afetar a continuidade do tratamento, assim como queda de mais de 10% do valor de base do paciente.

A perda progressiva de função e a não recuperação apesar do tratamento estão associados a maior ocorrência de eventos adversos. Essa perda de função costuma estar mais associada ao uso de antraciclinas.

A medida do SLG também avalia a função do ventrículo e pode mostrar alterações antes da queda da FEVE, sendo seu uso recomendando para pacientes com câncer de mama que recebem antraciclinas e/ou trastuzumabe. Seu significado é mais importante na ausência de queda da FEVE e uma mudança de 15% em relação ao basal é o limiar utilizado para identificar cardiomiopatia subclínica.

A redução assintomática da FEVE é classificada em grave (menor que 40%), moderada (entre 40 e 49% com queda de mais de 10% do basal ou alteração pequena na FEVE associado a queda importante do SLG e/ou aumento do biomarcadores) ou leve (FEVE maior que 50% com queda maior que 15% no SGL e/ou aumento de biomarcadores).

Miocardite

É a inflamação do musculo cardíaco que resulta de toxicidade direta ou mecanismo imune-mediado. Os quimioterápicos mais envolvidos são doxorrubicina, fluoruracil e ciclofosfamida, além da radioterapia e inibidores de pontos de controle (IPC, do inglês imune checkpoint inhibitors).

Não há critérios diagnósticos específicos, porém recentemente foi proposto um sistema de pontuação que classifica o diagnóstico em possível, provável ou definitivo. O objetivo é mais a uniformização do diagnóstico em trabalhos científicos, principalmente para a classe de medicações dos inibidores de pontos de controle, que leva a miocardite por mecanismo inflamatório mediado por células T e tem seu tratamento é baseado em imunossupressão, que deve ser feita de forma precoce e muitas vezes não é possível pela dificuldade diagnóstica.

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A miocardite é classificada em grave (com instabilidade hemodinâmica, necessidade de intubação, bloqueios atrioventriculares ou arritmias graves), não grave (sintomática, porém sem os achados de gravidade), leve ou subclínica (sem sintomas, diagnosticada de forma incidental) e refratária a corticoide (em piora ou sem melhora apesar de altas doses de corticoide).

Toxicidade vascular

Se caracteriza por início ou piora de doença vascular em decorrência do tratamento do câncer. Está mais relacionada ao uso de 5-fluoruracil, ciclofosfamida, gencitabina, bleomicina, alcaloides vinca, alguns imunomoduladores, inibidores de proteassoma e everolimus.

Os eventos englobam todas os eventos relacionados aos vasos e os mais descritos são tromboembolismos arteriais, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico isquêmico. Até o momento não há uma definição padronizada do que é a toxicidade vascular, mas sim definições de cada doença resultante das alterações vasculares: reatividade vascular alterada, trombose vascular, aterosclerose, vasculites. Essas alterações podem ser assintomáticas (vistas em exames de seguimento) ou sintomáticas.

Hipertensão

Hipertensão relacionada ao tratamento do câncer é a que ocorre após o início do tratamento, sem outros fatores desencadeantes. Os agentes mais frequentemente relacionados são os de terapia alvo, alguns inibidores de proteassoma, inibidores mTOR e inibidores de tirosina quinase tipo BRAF. A ocorrência pode ser em dias após o início da medicação e se não controlada pode levar a complicações cardíacas e não cardíacas, além de poder ser causa de suspensão do tratamento do câncer.

Quando há suspeita de hipertensão, deve-se confirmar com medida residencial ou ambulatorial da pressão arterial (PA) e os pacientes que fazem tratamento com medicações relacionadas a maior chance de hipertensão devem ser orientados a realizar medidas rotineiras em casa. Além disso, é importante excluir outras causas como apneia, dor e estresse emocional.

O corte para diagnóstico é 130×80 mmHg e o tratamento medicamentoso está indicado para todos quando maior que 140×90, sendo esta também a meta terapêutica. Caso haja diabetes, doença renal crônica ou doença cardiovascular estabelecida, inicia-se o tratamento medicamentoso mais precoce, com alvo de PA de 130×80 mmHg. Se a PA estiver maior que 180×110 mmHg o tratamento deve ser suspenso até seus valores ficarem menores que 160×100 mmHg.

Arritmias e QT longo

A definição de arritmias como FA, taquicardias supraventriculares e ventriculares são as mesmas que na população geral. O prolongamento do intervalo QT, aumento do intervalo de repolarização cardíaca, aumenta o risco de morte súbita e está relacionado tanto aos quimioterápicos quanto a uso de medicações relacionadas ao tratamento, como antieméticos por exemplo. Quimioterapicos que aumentam o QT são o trióxido de arsênio, inibidores da HDAC, inibidores de tirosino-quinase, inibidores de CDK.

O QT longo grau 1 é o que tem duração entre 450 e 480 ms, grau 2 entre 481 e 500 ms e grau 3 maior que 500 ms ou aumento de 60 ms em relação ao basal. A maior chance de arritmias ocorre no QT longo grau 3 e a chance de Torsades com QT menor que 500 é extremamente baixa.

No contexto oncológico, recomenda-se o cálculo do intervalo QT pela fórmula de Fridericia (QTc = QT x RR-1/3), fácil de calcular e com menor chance de erro que com a fórmula de Bazzet. No ECG que calcula o QTc de forma automática, recomenda-se sempre recalcular com a fórmula sugerida ou alterar o algoritmo da máquina para a fórmula proposta, já que a maioria é programada com a fórmula de Bazzet.

Referências bibliográficas:

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