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médico avaliando amostra de paciente com possibilidade de tuberculose

Infecção latente pelo M. tuberculosis: como usar os diagnósticos por PPD e IGRA?

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A Organização Mundial de Saúde (OMS) define o Brasil como um dos 30 países com alta carga para tuberculose (TB) e coinfecção tuberculose-HIV, sendo prioritário o controle da doença nestes países para o controle desta no mundo.

São registrados, em média, 71.000 casos novos da doença ao ano no Brasil (média dos últimos 10 anos). Em 2016, foram notificados 4.483 óbitos por TB (coeficiente de mortalidade de 2,2 óbitos por 100.000 habitantes). O percentual de sucesso de tratamento reportado para os casos novos com confirmação laboratorial foi de 74,6%, em 2016, com 10,8% de abandono de tratamento, e 4,1% dos registros com informação ignorada quanto ao desfecho. Dos casos de TB notificados em 2017, 77,8% foram testados para HIV, apresentando 9,5% de coinfecção.

Atualmente o Brasil possui a maior taxa de detecção entre os países de alta carga para tuberculose, segundo a OMS. Processo esse favorecido pela implantação e contínua reformulação de políticas públicas e de estado. Dentre os desafios que o país enfrenta estão o aumento da oferta de testagem para HIV, melhora da adesão ao tratamento e expansão da oferta de tratamento de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis.

O Brasil não se encontra em estado de epidemia generalizada de tuberculose devido ao fato de que esta se concentra em populações especiais, sendo estas: pessoas vivendo com HIV (PVHIV), em situação de rua, privadas de liberdade (PPL), população indígena e pessoas que vivem em aglomerados e em situação de pobreza.

A infecção latente pelo M. tuberculosis

Após a exposição ao bacilo da tuberculose, um indivíduo saudável tem 30% de chance de se infectar, dependendo do grau de exposição (proximidade, condições do ambiente e tempo de convivência), da infectividade do caso índice (quantidade de bacilos eliminados, presença de caverna na radiografia de tórax) e de fatores imunológicos individuais.

Ainda que infectado, o indivíduo tende a permanecer saudável por muitos anos, com imunidade parcial ao bacilo. Esta é a condição denominada “infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis” (ILTB), caraterizada pela ausência de sintomas e transmissibilidade, sendo somente reconhecida por testes que detectam a imunidade contra o bacilo. A estimativa da OMS é de que 25% da população mundial tenha ILTB.

Para o diagnóstico da ILTB é fundamental a exclusão de Tuberculose ativa. Apesar de grande parte da população mundial estar infectada pelo M. tuberculosis, não há indicação de investigação indiscriminada de ILTB na população em geral. Essa investigação é indicada somente em populações que potencialmente se beneficiarão do tratamento preconizado.

Populações com indicação de investigação de ILTB
Contatos (nos últimos dois anos) adultos e crianças de TB pulmonar e laríngea
PVHIV com LT CD4+ ≥ 350 céls/mm3
Pessoas em uso de inibidores de TNF-α ou corticosteroides (equivalente a > 15 mg/dia

de prednisona por mais de um mês)

Pessoas com alterações radiológicas fibróticas sugestivas de sequela de TB

Pré-transplante que irão fazer terapia imunossupressora
Pessoas com silicose
Neoplasia de cabeça e pescoço, linfomas e outras neoplasias hematológicas
Neoplasias em terapia imunossupressora
Insuficiência renal em diálise
Diabetes mellitus
Baixo peso (< 85% do peso ideal)
Tabagistas (≥ 1 maço por dia)
Calcificação isolada (sem fibrose) na radiografia de tórax
Profissionais de saúde, pessoas que vivem ou trabalham no sistema prisional ou em

instituições de longa permanência

Adaptado de Brasil, 2018.

Diagnóstico pela prova tuberculínica

A prova tuberculínica (PT) é utilizada para diagnóstico de ILTB e pode também auxiliar o diagnóstico de tuberculose ativa em crianças. E essa é uma peculiaridade importante e que leva a erros na prática médica diária: não há evidências para utilização de PT como método auxiliar no diagnóstico de TB pulmonar ou extrapulmonar no adulto. Uma PT positiva não confirma o diagnóstico de TB ativa, assim como uma PT negativa não o exclui.

A prova tuberculínica é realizada após a inoculação por via intradérmica de um derivado proteico purificado do M. tuberculosis (PPD, abreviação em inglês de Purified Protein Derivative). No Brasil, a tuberculina utilizada é o PPD-RT 23, devendo ser aplicada por no terço médio da face anterior do antebraço esquerdo, na dose de 0,1 mL (equivalente a duas unidades de tuberculina – UT). A solução da tuberculina deve ser conservada em temperatura entre 2°C e 8°C e não deve ser exposta à luz solar direta.

Leia também: Xpert MTB/RIF Ultra: o novo teste rápido molecular para tuberculose

A técnica de aplicação (Mantoux) e o material utilizado possuem especificações semelhantes às usadas para a vacinação com a BCG. A injeção do líquido faz aparecer uma pequena área de limites precisos, pálida e de aspecto pontilhado como casca de laranja. Todo o processo de aplicação, leitura e o material utilizado são padronizados pela OMS, sendo que a PT deve ser realizada por profissionais habilitados. Durante o procedimento de aplicação da PT, as medidas de controle de infecção recomendadas envolvem o uso de equipamento de proteção individual (EPI): luvas, óculos de proteção e destinação adequada dos materiais perfurocortantes.

As orientações aos usuários, no momento da aplicação, devem constar das seguintes informações: em que consiste a PT, suas indicações, as possíveis reações locais, os cuidados até o momento da leitura e a importância do retorno para a leitura.

A leitura da prova tuberculínica deve ser realizada entre 48 e 72 horas após a aplicação, podendo ser estendida para 96 horas, caso o paciente falte à leitura na data agendada. Deve-se medir o maior diâmetro transverso da área do endurado palpável, com régua milimetrada transparente. O resultado da PT deve ser registrado em milímetros, inclusive quando não houver enduração. Nesse caso, o profissional deverá anotar: ZERO mm. Indivíduos com PT documentada e resultado ≥ 5 mm não devem ser retestados, mesmo diante de uma nova exposição ao M. tuberculosis.

Interpretando a prova tuberculínica

Trata-se de exame complementar com elevada especificidade (97%), principalmente se o indivíduo tiver recebido a vacina BCG no primeiro ano de vida, como ocorre no Brasil, de acordo com o calendário vacinal. Reações falso-positivas (paciente com PT positiva, porém sem ILTB) ocorrem em indivíduos infectados por outras micobactérias ou vacinados com a BCG após o primeiro ano de vida (neste caso a reação à vacina é maior e mais duradoura).

Porém, após 10 anos desde a vacinação, apenas 1% das provas tuberculínicas falso-positivas podem ser atribuídas à BCG. Isso significa que, em adolescentes e adultos não revacinados, a PT positiva pode ser considerada como ILTB.

Por outro lado, a sensibilidade da prova tuberculínica é de 77%, o que deixa margem para ocorrência para 23% de reações falso-negativas (paciente com ILTB com PT negativa), sendo as principais condições associadas a esse erro sistemático: má conservação do PPD, leitor inexperiente ou com vício de leitura, TB grave ou disseminada, doenças infecciosas agudas virais, bacterianas ou fúngicas, imunodepressão avançada (AIDS, uso de corticosteroides, outros imunossupressores e quimioterápicos), vacinação com vírus vivos em período menor que 15 dias, neoplasias (principalmente cabeça e pescoço e doenças linfoproliferativas, desnutrição, diabetes mellitus, insuficiência renal e outras condições metabólicas, gravidez, crianças com menos de 3 meses de vida, idosos (> 65 anos) e febre durante o período da realização da PT e nas horas que a sucedem.

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Diagnóstico por ensaio de liberação de interferon-gama

Os ensaios de liberação do interferon-gama (Interferon-Gamma Release Assays – IGRA) são uma opção à prova tuberculínica com exame complementar na detecção de infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB). A premissa destes ensaios é a de que após o contato com o M. tuberculosis, o indivíduo terá suas células sensibilizadas levando à produção de altos níveis de interferon-gama. Após anos de aperfeiçoamento, estes ensaios são capazes de determinar especificamente a infecção pelo M. tuberculosis, excluindo as cepas que compõe a BCG e outras micobactérias ambientais.

Duas das principais formas de IGRA são o QuantiFERON®-TB Gold in tube e o T-SPOT® TB. O QuantiFERON quantifica, por meio de um ensaio imunoenzimático (ELISA), os níveis de interferon-gama liberado pelas células T de memória após estimulação de sangue total com os antígenos específicos do M. tuberculosis. O T-SPOT é um método imunoenzimático simplificado (ELISPOT) que quantifica células T efetoras específicas as quais foram ativadas após exposição aos antígenos do M. tuberculosis.

Quando comparado à prova tuberculínica, as diversas formas de IGRA tem demonstrado inúmeras vantagens, como a ausência de influência da vacinação prévia com BCG ou infecção prévia por micobactérias não tuberculosas, elevando a especificidade diagnóstica. Há ainda o benefício de não ser um exame examinador dependente, com necessidade de retorno do paciente e não necessitar de inoculação de amostra biológica.

As desvantagens do IGRA são o elevado custo, necessidade de coleta de sangue, necessidade de um laboratório bem equipado e do manuseio cuidadoso para manutenção da viabilidade dos linfócitos e uma frequência aumentada de resultados indeterminados.

Mais do autor: Novos anticoagulantes orais (ou clopidogrel) e a segurança da toracocentese ecoguiada

Atualmente, os IGRAs tem sido recomendados como potenciais substitutos da prova tuberculínica nos países de alta renda devido ao seu elevado custo. Até o momento esta tecnologia não está incorporada ao Sistema Único de Saúde (SUS).

A indicação do IGRA é a mesma da prova tuberculínica: identificar casos de ILTB em adultos e crianças; e auxiliar no diagnóstico de tuberculose ativa em crianças. O resultado do exame pode ser positivo (ILTB presente), negativo (ILTB ausente) ou indeterminado (com necessidade de repetição do teste).

A acurácia e os valores preditivos dos IGRAs são similares aos da prova tuberculínica mesmo em diferentes grupos (crianças, pessoas vivendo com HIV – PVHIV). Não são indicados para o diagnóstico de ILTB em crianças menores que dois anos de idade devido à falta de dados na literatura e a pouca confiabilidade do método em crianças pequenas.

Diferenças entre prova tuberculínica e IGRA
Prova tuberculínica IGRA
Treinamento difícil Treinamento simples
Pode ser usada de forma seriada (PVHIV, profissionais de saúde) Testes seriados não recomendados (reversão e conversão espontâneas)
Necessidade de retorno para leitura do exame Necessita de uma visita para coleta da amostra de sangue
Não necessita do laboratório Necessita do laboratório
Possibilidade de efeito booster Não provoca efeito booster
Não existe resultado “indeterminado” Taxa de resultados indeterminados variável,

podendo ser elevada

Adaptado de Menzies, Joshi e Pai, 2007.

Autor:

Referências bibliográficas:

  • Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 2019.
  • WHO. World Health Organization. Implementing tuberculosis diagnostics: policy framework. 2015.
  • Brasil. Ministério da Saúde. Protocolo de vigilância da infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis no Brasil. Ministério da Saúde, 2018.
  • Menzies D, Joshi R, Pai M. Risk of tuberculosis infection and disease associated with work in health care settings. The international journal of tuberculosis and lung disease: the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease, v. 11, n. 6, p. 593–605, jun. 2007.

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