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Uso combinado de imunoglobulina intravenosa e infliximabe em crianças com síndrome inflamatória multissistêmica (SIM-P)

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Desde as primeiras descrições, a síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) tem sido um grande desafio terapêutico. Devido às suas similaridades com a doença de Kawasaki, a SIM-P tem sido tratada rotineiramente da mesma maneira, através de infusão de imunoglobulina intravenosa (IVIG) e aspirina. Apesar disso, a eficácia desse tratamento e o uso de outras terapias combinadas ainda deve ser determinada.  

Os protocolos mais atualizados para a doença de Kawasaki sugerem a realização de tratamentos combinados para pacientes com alto risco de evolução desfavorável, como o uso de corticoides ou infliximabe associado à IVIG. Com relação à SIM-P, o uso desses tratamentos combinados ainda não está estabelecido de rotina, uma vez que a eficácia e as indicações precisas para essa conduta não estão estabelecidas.  

Sendo assim, estudos que abordem essas questões são fundamentais para se determinar quais tratamentos são mais indicados em pacientes com SIM-P. Uma vez que nesse quadro clínico os pacientes apresentam alto risco de disfunção multiorgânica e altos índices de inflamação, supõe-se que terapias combinadas sejam mais eficazes do que a IVIG isoladamente.

SIM-P

Estudo recente

Nessa vertente, um artigo publicado na Pediatrics do mês de dezembro traz um estudo retrospectivo realizado na Universidade de Colorado, comparando um grupo de pacientes com SIM-P que foram tratados com IVIG mais infliximabe (uso dentro de 24 horas das duas medicações) e outro grupo tratado unicamente com IVIG (n total = 72). Os pacientes foram incluídos no estudo no período de abril de 2020 a fevereiro de 2021.  

Até dezembro de 2020, o protocolo instituído na instituição indicava o uso isolado de IVIG em pacientes com SIM-P, a não ser que eles apresentassem dilatação de artéria coronária direita e/ou artéria coronária anterior esquerda (com Z-escores ≥ 2,5). Em dezembro de 2020, o protocolo institucional foi modificado, com indicação de uso de IVIG + infliximab em pacientes com dilatação de artéria coronária direita e/ou artéria coronária anterior esquerda (com Z-escores ≥ 2,0), disfunção sistólica esquerda (com fração de ejeção < 55%) e/ou hipotensão.  

O desfecho primário avaliado no estudo foi a necessidade de uso de terapia imunomoduladora adicional (após 24 horas do tratamento inicial). Desfechos secundários também foram analisados, como período de internação hospitalar, período de internação na UTI, desenvolvimento ou piora de disfunção ventricular após 24 horas do tratamento inicial, nova necessidade de amina vasoativa após 24 horas do tratamento inicial, duração de uso de aminas vasoativas, necessidade de uso de diuréticos e mudanças na inflamação medidas nos níveis de proteína C reativa (PCR) nos períodos de 24-48 horas e 48-72 horas após o tratamento inicial. Também foram realizadas análises comparando a realização da IVIG antes ou depois do uso de infliximabe.

Resultados

Com relação aos grupos, 28% dos pacientes realizaram infusão isolada de IVIG e 72 % realizaram infusão de IVIG + infliximabe. Não houve diferença estatisticamente significativa com relação a idade, etnia, presença de doenças prévias, envolvimento orgânico, necessidade de suporte ventilatório ou de medicações vasoativas. A presença de dilatação de artérias coronárias e/ou disfunção ventricular esquerda foram mais prevalentes no grupo de tratamento com IVIG + infliximabe do que no grupo de tratamento apenas com IVIG (71 % vs 40%, p-valor 0,03).  

Com relação ao desfecho primário, 65% dos pacientes tratados isoladamente com IVIG necessitaram de terapias imunomoduladoras adicionais, comparados a 31% dos pacientes com tratamento com IVIG + infliximabe. (p-valor 0,01). Já com relação aos desfechos secundários, houve diferença estatisticamente significativa para os desfechos de média de dias na UTI, desenvolvimento ou piora de disfunção ventricular esquerda, e redução dos níveis inflamatórios (medidos pela PCR) em 24 e 48 horas, com todos as avaliações demonstrando melhora nos pacientes tratados com IVIG + infliximabe. Os outros desfechos secundários não tiveram diferença estatisticamente significativa entre os grupos.  

Quando avaliadas as diferenças com relação ao momento de realização do infliximabe e da IVIG, ou seja, antes ou depois, houve diferenças estatisticamente significativas para os desfechos secundários de necessidade do uso de diuréticos e redução de níveis inflamatórios (medidos pela PCR) em 24 horas, com as avaliações demonstrando resultados melhores nos pacientes tratados inicialmente com infliximabe seguindo pela IVIG. Os outros desfechos não apresentaram diferenças estatisticamente significativas.

Saiba mais: Prognóstico e evolução na síndrome inflamatória multissistêmica associada à Covid-19

Benefícios da terapia combinada

O uso do infliximabe está relacionado a um melhor controle da resposta inflamatória, com redução da inflamação mediada diretamente pelos níveis do fator de necrose tumoral α (TNF-α), e indiretamente pela interleucina 6 (IL-6), levando a resultados melhores com relação aos desfechos primário e secundários analisados pelo estudo. Da mesma forma, a administração do infliximabe num momento mais precoce da doença (antes da IVIG) pode ter um benefício potencial com relação a redução da inflamação, levando a uma melhora na permeabilidade capilar (portanto, a uma necessidade reduzida no uso de diuréticos) e a uma maior redução nos níveis da PCR.  

Os resultados do estudo sugerem que para um melhor prognóstico em pacientes com SIM-P, pode ser necessário tratamento com drogas combinadas. Da mesma forma, outros estudos têm demonstrado melhores resultados quando usados corticoides combinados com IVIG nesses pacientes. Mais estudos são necessários para melhor avaliação das condutas relacionadas ao tratamento de pacientes com SIM-P.

Referências bibliográficas:

  • Cole LD, et al. IVIG Compared to IVIG Plus Infliximab in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Pediatrics. 2021 Sep 21:e2021052702. doi: 10.1542/peds.2021-052702. Epub ahead of print. PMID: 34548377.
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