Uso de clozapina a longo prazo pode estar associado ao aumento do risco de neoplasias hematológicas?

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O uso da clozapina sabidamente está associado ao aumento do risco de agranulocitose, entretanto sua associação a cânceres hematológicos possuía evidências limitadas até o momento. Anteriormente apenas estudos pequenos ou de farmacovigilância demonstravam esse risco impedindo estabelecimento de relação causal com maior grau de certeza. Recentemente publicado no Lancet Psychiatry, um estudo utilizando bases de dados nacionais na Finlândia objetivou investigar a associação do uso cumulativo da clozapina com cânceres hematológicos em comparação a outros antipsicóticos.

Metodologia e População

Bases de dados nacionais incluindo registos de altas hospitalares, reembolso de fármacos prescritos, diagnóstico de câncer e causa de morte foram utilizados para estabelecer uma coorte de base (n=61.889) e um estudo caso controle (3.734 controles e 375 casos). Foram incluídos pacientes de 18 a 85 anos com primeiro diagnóstico de neoplasias provenientes do sistema linfático e hematopoiético e diagnóstico prévio de esquizofrenia. Limitou-se a utilização dos diagnósticos de cânceres hematológicos de 2000 a 2017 para manter pelo menos 5 anos de dados acerca da prescrição de antipsicóticos.

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Os controles foram pareados por idade, sexo, tempo de diagnóstico de esquizofrenia e ausência de diagnóstico prévio de câncer. O modelo de regressão logística foi ajustado para: doenças cardiovasculares, pulmonares, HIV, doenças reumatológicas, abuso de substância, tentativa de suicídio dentre outros. O uso de clozapina foi categorizado em 0, 1 a 4 e 5 ou mais anos para possibilitar avaliação do tempo de exposição e utilizado a Defined Daily Doses, estratégia padronizada e indicada pela Organização Mundial da Saúde, como medida de consumo dos antipsicóticos.

Resultado

Entre os casos 81% possuíam linfoma, 11% leucemia e 6% mieloma. O aumento da chance de apresentar cânceres hematológicos associado ao uso da clozapina ocorreu naqueles expostos a 5 anos ou mais com padrão dose-resposta bem definido. Pacientes com esquizofrenia em uso de clozapina por 5 anos ou mais apresentaram odds ratio ajustada de 2,94 (2,07 – 4,14 IC 95%; p < 0,0001) em comparação a 1,26 (0,91–1,74 IC 95%; p=0,16) no grupo de pacientes em uso de outros antipsicóticos.

É importante destacar que mesmo com risco maior de apresentarem neoplasias hematológicas, os pacientes em uso de clozapina mantiveram menor mortalidade por todas as causas que aqueles em uso de outros antipsicóticos o que é concordante com outros achados da literatura. Além disso, aqueles em uso de clozapina apresentaram também menor mortalidade relacionada às neoplasias hematológicas que o grupo de comparação. Nesse caso, os autores sugerem que a realização de hemograma completo periódico, por conta do risco de agranulocitose, pode ter levado a detecção e tratamento precoce com impacto na mortalidade. Os autores também sugerem que a produção de íons de arilnitrênio possa estar relacionada tanto à agranulocitose quanto aos cânceres hematológicos.

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Mensagem prática

• Apesar do pequeno risco absoluto, o uso de clozapina por pelo menos 5 anos está associado ao risco aumentado de neoplasias hematológicas em comparação a outros antipsicóticos.
• O clínico deve estar atento aos sinais e sintomas precoces e a alterações no hemograma para além da agranulocitose na tentativa de identificação precoce de neoplasias hematológicas nessa população. É importante ainda traçar uma estratégia de comunicação adequada com familiares e pacientes.