O desenvolvimento de hipertensão portal clinicamente significativa na cirrose hepática é uma das complicações mais temidas, podendo levar ao desenvolvimento de ascite e sangramento varicoso. A HP depende da interação entre o fluxo sanguíneo no sistema vascular portal e a resistência hepática. O aumento da resistência vascular intra-hepática, associada a alterações arquiteturais e ao aumento do tônus vascular hepático, é um dos principais determinantes da hipertensão portal.

Leia também: Avaliação do risco cirúrgico de pacientes cirróticos

A tetraidrobiopterina (BH4) é um cofator essencial para a atividade do óxido nítrico sintase. Estudos em modelo animal demonstraram sua capacidade em reduzir a HP e melhorar a hemodinâmica sistêmica, aumentando a disponibilidade de óxido nítrico na circulação hepática. O 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) é uma forma circulante de ácido fólico, envolvido na regulação do óxido nítrico sintase, impedindo a perda oxidativa de BH4. O 5-MTHF também modula o metabolismo da homocisteína, a qual se correlaciona com dano endotelial em estudos sobre aterosclerose e doenças cardiovasculares. Além disso, a homocisteína tem efeito inibitório sobre a enzima dimetilarginina-dimetilaminohidrolase, responsável pela degradação da dimetilarginina assimétrica, que é um inibidor endógeno do óxido nítrico sintase.

Dessa forma, administração de 5-MTHF pode favorecer a diminuição do tônus ​​vascular hepático na cirrose, o que permitiria uma redução adicional do gradiente pressórico venoso hepático quando administrado em conjunto com propranolol. Nesse sentido, Vukotic e colaboradores realizaram estudo piloto para avaliar os benefícios da 5-MTHF na HP cirrótica.

Metodologia

Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, unicêntrico, conduzido em pacientes com cirrose e hipertensão portal com gradiente pressórico venoso hepático ≥ 12 mmHg, divididos em dois grupos de tratamento:

1. 30 pacientes randomizados para receber comprimidos de propranolol 40 mg duas vezes ao dia, com dose titulada para mais alta tolerada até a FC alvo 55-65 bpm, + cápsula de 5-MTHF 15 mg uma vez ao dia, durante 90 dias. A dose máxima permitida de propranolol foi de 320 mg/dia.
2. 30 pacientes randomizados para comprimidos de propranolol 40 mg duas vezes ao dia com dose titulada para mais alta tolerada até a FC alvo 55-65 bpm + placebo 1 cápsula ao dia, por 90 dias.

O gradiente pressórico venoso hepático foi medido antes e ao final de 90 dias da intervenção. Visitas de acompanhamento foram feitas quinzenalmente durante a titulação e depois em 30 dias, 60 dias e 90 dias. O objetivo principal do estudo foi avaliar a eficácia do 5-MTHF em combinação com propranolol, na redução do gradiente pressórico venoso hepático em pacientes cirróticos com HP, em comparação com propranolol + placebo. A eficácia primária foi medida pelo número (%) de pacientes que atingiram uma redução do gradiente pressórico ≥ 20% em relação a linha de base e/ou para < 12 mmHg. Os objetivos secundários foram: avaliar a tolerância ao 5-MTHF e a melhora do tônus ​​vascular intra-hepático por meio da diminuição do estresse oxidativo e maior biodisponibilidade de óxido nítrico.

Resultados

Foram randomizadas 58 pacientes, sendo os dados hemodinâmicos disponíveis para 51 pacientes ao final do estudo. A idade mediana foi de 63 anos no grupo 5-MTHF+propranolol e 60,5 no grupo placebo+propranolol (p=0,401). A maioria dos pacientes era do sexo masculino e a etiologia da cirrose mais prevalente foi vírus C.  A mediana da rigidez hepática por elastografia transitória foi de 26,3 kPa no grupo tratado com 5-MTHF+propranolol e 24,9 kPa no grupo placebo+propranolol. Um número significativamente (p=0,027) maior de pacientes atingiu uma redução no gradiente pressórico ≥ 20% no grupo 5-MTHF+propranolol (64%) versus grupo placebo+propranolol (33,3%) Um número semelhante (%) de pacientes em ambos os grupos alcançou a redução do gradiente para < 12 mmHg tanto na análise de intenção (10/25 versus 9/27, p=0,617) quanto na por protocolo (10/25 vs 9/26, p=0,690). No entanto, no grupo tratado com 5-MTHF+propranolol, todos os pacientes com redução de gradiente < 12 mmHg também tiveram redução percentual de ≥ 20%, enquanto no grupo tratado com placebo+propranolol, dois pacientes que reduziram para < 12 mmHg não conseguiram diminuir o gradiente ≥ 20% da linha de base. A redução percentual do gradiente foi significativamente maior no grupo 5-MTHF+propranolol em comparação com o grupo placebo+propranolol na análise por protocolo (mediana e IC 95%, 20,0 [29-9] % vs 12,5 [22-0] % respectivamente, p=0,0276).

Saiba mais: Diagnóstico e manejo de cirrose hepática

Uma melhora acentuada da disponibilidade de óxido nítrico foi observada no grupo que recebeu 5-MTHF+propranolol em comparação com aqueles que receberam placebo+ propranolol, os quais não tiveram alteração ou tiveram uma leve deterioração ao longo do tempo. Nenhum efeito adverso grave foi relatado.

Mensagem prática

Esse estudo de piloto sugere que a suplementação oral de folato potencializa os efeitos do propranolol no tratamento da hipertensão portal de pacientes cirróticos. Nesse contexto, estudos de fase III são necessários para confirmar se esses achados impactarão ou não importantes desfechos clínicos da cirrose, como hemorragia digestiva alta varicosa e descompensação hepática.

PEBMED agora é Afya: cadastre-se para continuar lendo.

Cadastre-se grátis Fazer login