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ADA 2021: é hora de abandonar os trials de desfecho cardiovascular para novos antidiabéticos?

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Traçando uma linha do tempo rápida sobre a evolução no tratamento da diabetes, passamos desde a descoberta da insulina a um longo período onde os objetivos eram bem simples: evitar a hipoglicemia e a cetoacidose. Na década de 90, após os grandes trials DCCT e UKPDS, houve uma mudança de paradigma com a introdução do conceito de um alvo de hemoglobina glicada (HbA1c) capaz de prevenir as complicações crônicas do DM, sobretudo as microvasculares.

Os anos foram passando, novos tratamentos surgindo, até que devido ao aumento de eventos cardiovasculares observado no estudo que avaliou os efeitos da rosiglitazona, a Food and Drugs Administration (FDA), órgão regulador de drogas nos EUA, passou a exigir que novas medicações para o tratamento do diabetes precisavam ter um estudo de segurança cardiovascular para poder permanecer no mercado.

O que parecia um percalço no caminho para a otimização do tratamento dessa doença tão prevalente e importante acabou se tornando uma ferramenta para enxergar o impacto de novas medicações sob uma óptica diferente, sobretudo no tratamento do DM2. E isso veio à tona com os estudos EMPA-REG¹ (NEJM, 2015) e LEADER² (NEJM, 2016), que demonstraram não apenas segurança, como também efeito protetor sobre eventos cardiovasculares maiores – os MACEs – nas drogas estudadas (empaglifozina e liraglutida, respectivamente).

Nessa onda, todas as novas medicações para diabetes nos últimos anos tem seus estudos pivotais, mas também tem, pelo menos em andamento, um estudo de segurança cardiovascular (CVOT). E o hype (muito justificável) nesse modelo de avaliação continua. Exemplo é o novo agonista de GLP-1, o epfeglenatide (que já comentamos aqui no Portal PEBMED), cujo estudo sobre eficácia no controle do DM foi apresentado ontem em uma sessão dentre diversos outros estudos, o AMPLITUDE-M. No entanto, o estudo de segurança cardiovascular, AMPLITUDE-O, ganhou uma sessão inteira para discussão só para ele (os resultados serão apresentados amanhã, 28, no congresso).

Essa discussão foi trazida para uma sessão do congresso da American Diabetes Association (ADA 2021).

comprimidos de antidiabéticos sobre a mesa

Novos antidiabéticos e desfechos cardiovasculares

O debate sobre o tema foi conduzido pela Dra. Lisa Yanoff, que trouxe a perspectiva da FDA. Em 2008, o FDA publicou um guia onde todas as drogas aprovadas para tratamento no DM deveriam ter segurança cardiovascular, definida por não apresentar um aumento de 80% no risco em estudos antes de comercialização e 30% pós comercialização. Ou seja, não poderia haver um risco cardiovascular inaceitável.

Os benefícios desse tipo de abordagem numa doença crônica que afeta pacientes com múltiplas comorbidades é evidente. Dentro de diversas recomendações sobre como tais estudos devem ser feitos e o N necessário, a Dra. Yanoff destaca a necessidade de recrutamento de mais pacientes idosos e com mais comorbidades. Para isso, o FDA preparou em 2020 um novo guia, mais flexível.

A Dra. Lingvay (University of Texas Southwestern Medical Center) se aprofundou nos guias do FDA para segurança e eficácia, destacando os gaps no conhecimento até agora. Para isso, inicialmente ela mencionou que os critérios de eficácia determinados para um antidiabético ser aprovado são, basicamente, a redução de HbA1c em -0,3 a -0,4% quando comparado ao placebo e que tais definições não se alteraram nas últimas duas décadas.

Já com relação a segurança, as mudanças vêm acontecendo, sendo que em a atualização de 2020 do FDA “afrouxou” as exigências para se avaliar a segurança cardiovascular. A ideia é permitir que os estudos foquem em populações com comorbidades específicas de alto risco como DRC, doenças cardiovasculares e mais idosos, permitindo que cada estudo tenha seus próprios critérios de segurança determinados, e não mais, em suas palavras, “one size fits all”, ou seja, uma única métrica de segurança que seja válida para populações diferentes. Resta saber como isso será operacionalizado.

No entanto, ainda não há estímulo por parte do FDA para pesquisa em pacientes com DM2 antes dos 45 anos (população que tem um desfecho pior que em pacientes que desenvolvem diabetes mais tarde). Um exemplo é o programa PIONEER (semaglutida oral), onde apenas 10% dos pacientes tinham menos de 45 anos. Nos EUA, ainda, ocorre um problema na representatividade de pacientes negros.

Outra situação importante é a necessidade de avaliação de NASH. Ainda, poucos dados são publicados em comparação com outro braço ativo de tratamento (famosos “head to head”) e há ainda menos evidência quanto a tratamentos aditivos com múltiplos agentes apesar dos guidelines, inclusive da ADA, orientar por exemplo a adição de iSGLT-2 a pacientes que estão em uso de agonistas de GLP-1.

Conclusões

O principal ponto a ser debatido: qual desfecho de fato é clinicamente significativo? HbA1c como endpoint substituto de complicações microvasculares? Apenas desfechos cardiovasculares?

Mas o maior gap de todos: implementação. Como visto em outras palestras, a taxa de pacientes com doença cardiovascular estabelecida em uso de novos antidiabéticos ainda é muito pequena.

Não parece ser a hora de abandonar os CVOTs, mas sim entender quais endpoints são significativos e, além de endereçar esse desfecho tão importante, avaliar como as drogas podem se comportar em populações pouco representadas nos grandes estudos, o impacto de terapias combinadas e dar a devida atenção a outras comorbidades importantes além das cardiovasculares.

Mais do congresso:

Autor:

Referências bibliográficas:

  1. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. November 26, 2015. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
  2. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. July 28, 2016. N Engl J Med 2016; 375:311-322 DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
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