No terceiro dia do congresso da American Diabetes Association (ADA 2023), as apresentações de maior destaque focaram em dois estudos sobre a semaglutida oral. O primeiro, o OASIS-1, sobre a semaglutida na obesidade, você já pode acessar aqui no portal. Mas os resultados do PIONEER PLUS também chamaram a atenção.
Saiba mais: ADA 2023: OASIS 1 avalia resultados da semaglutida oral no tratamento da obesidade
PIONEER PLUS
O estudo PIONEER PLUS avaliou a semaglutida oral em doses mais elevadas, de 25 e 50 mg por dia, no tratamento do diabetes, comparado com a própria semaglutida oral na dose de 14 mg dia, utilizada nos outros trials da série PIONEER. Essa dose mais elevada foi a mesma utilizada no OASIS, que investiga o impacto de altas doses na perda de peso.
A semaglutida oral foi desenvolvida inicialmente com objetivo de controle do diabetes. Diversos estudos da série PIONEER demonstraram um excelente impacto nesse quesito, levando a uma redução média de hemoglobina glicada (HbA1c) de -1,5%. Para terapias orais, apenas a metformina apresentou potencial semelhante. Ainda, o estudo PIONEER-6 havia demonstrado a segurança cardiovascular, porém o real Cardiovascular Outcome Trial (CVOT) da semaglutida oral ainda não foi lançado, mas se especula que a medicação apresentará benefícios em termos de proteção cardiovascular.
No entanto, o efeito quanto à perda de peso foi menos pronunciado nos estudos PIONEER. A indústria formulou então dosagens maiores, de 25 e 50 mg, com maior biodisponibilidade e pequenas alterações na tecnologia SNAC (que permite a absorção da semaglutida) para a investigação do seu impacto na perda de peso e no diabetes. Por isso o racional do PIONEER PLUS foi investigar se uma dose maior da semaglutida oral poderia trazer benefícios adicionais no controle do diabetes e também na perda de peso dessa população.
Semaglutida
O PIONEER PLUS foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, duplo cego, placebo controlado, com duração de 68 semanas, seguido por um follow up de 7 semanas (16 semanas de escalonamento de doses e 52 semanas de fase ativa).
Os critérios de inclusão foram adultos com DM2, IMC maior que 25 kg/m2, HbA1c entre 8,0 e 10,5% (que resultou numa glicada média maior que nos demais estudos PIONEER) e uso de 1 a 3 antidiabéticos orais, excluindo inibidor de DPP-4. Foram excluídos participantes com taxa de filtração glomerular menor que 30 ml;min, grandes cirurgias do trato gastrointestinal, antecedente pessoal de pancreatite aguda ou crônica e retinopatia ou maculopatia DM não controlada ou potencialmente instável.
O objetivo primário do estudo foi avaliar a mudança na hemoglobina glicada na semana 52, enquanto o endpoint secundário confirmatório foi a mudança no peso corporal na semana 52. Também foram avaliados como endpoints secundários mais relevantes o percentual de mudança de peso e o percentual de pacientes que atingiram glicada menor que 7 ou 6,5%.
Ao final, foram randomizados 1606 participantes entre sema 14 mg, sema 25 mg e sema 50 mg. Em todos os grupos mais de 90% dos participantes completaram o trial.
Quanto à população do estudo, a média de idade foi de 58 anos, cerca de 57% do sexo masculino, com média de glicada inicial de 9%, um pouco maior que nos demais estudos PIONEER, cuja média era em torno de 8%. O tempo médio de duração do diabetes era de 9 anos e o IMC médio inicial foi de 34 kg/m2.
A semaglutida oral levou a redução de até 2,2% na hemoglobina glicada
A semaglutida oral conseguiu atingir um excelente resultado, equiparável ao resultado dos estudo SUSTAIN-FORTE, que utilizou a semaglutida subcutânea na dose de 2 mg;semanal. A redução na glicada foi a seguinte (treatment policy – baseado no princípio intention-to-treat e trial estimand, respectivamente):
- Sema 14 mg: -1,5% e -1,5%
- Sema 25 mg: – 1,8% (-0,27%; -0,42 a -0,12; p = 0,006) e – 1,9%
- Sema 50mg: – 2,0% (-0,53; – 0,68 a -0,38%; p < 0,001) e – 2,2%
A análise da diferença entre as doses de 25 e 50 mg não foi pré estipulada e portanto a diferença foi apenas não estatística. No entanto, ambas as doses se mostraram estatisticamente superiores à dose de 14 mg tanto pela análise on treatment como in trial. O efeito aconteceu logo nas primeiras 20 semanas e persistiu até a semana 68.
63% dos integrantes do grupo sema 50 mg tiveram glicada menor que 7%, enquanto 39% no grupo sema 14 mg. É interessante perceber que uma grande proporção chegou a um nível de bom controle do diabetes com a adição da semaglutida oral.
Semaglutida também leva a perda de peso substancial em pacientes com DM
Os percentuais de perda de peso foram os seguintes, respectivamente, para os grupos Sema 50, 25 e 14mg:
- On Treatment (Como um “intention to treat”): – 8,0% vs -6,7% vs -4,4% (diferença estimada entre dose de 50 e 14 mg de -3,63%; IC 95%; -4,42 a -2,84; p<0,0001).
- In trial: -9,2% vs -7,0% vs -4,5% (diferença estimada entre dose de 50 e 14 mg de
-4,68%; IC 95%; -5,5 a -3,85%)
A comparação entre a semaglutida 14, 25 e 50 mg e a proporção de pacientes que perderam percentuais crescentes de peso, na estimativa in trial, foi a seguinte:
> 5%: 41% vs 60% vs 67%
> 10%: 14% vs. 29% vs 37%
Vale lembrar que foi um estudo em pacientes com diabetes e desenhado para avaliar controle da hemoglobina glicada. Logo, a perda de peso acaba tendo resultados menores do que em pacientes sem diabetes (para entender o impacto da sema oral na perda de peso em pacientes não diabéticos, confira os resultados do estudo OASIS-1).
Segurança
Os efeitos colaterais mais comuns, conforme esperado e já comentado no OASIS-1, foram gastrointestinais. 33% tiveram náuseas no grupo 50 mg versus 17,9% do grupo 14 mg; 27,8% apresentaram vômitos no grupo de maior dose vs. 10,6% do grupo 14 mg, também de intensidade leve a moderada.
18,9% descontinuaram a medicação no grupo semaglutida 50 mg comparado a 15,5% no grupo 14 mg devido a eventos adversos, porém não houve diferença na incidência de eventos adversos graves entre os grupos, como episódios de pancreatite ou câncer. Os episódios de hipoglicemia também foram semelhantes entre os grupos.
Curiosamente, a despeito do OASIS, não houve descrição de pacientes que apresentaram alterações de sensibilidade cutânea como vista no outro estudo.
Leia também: ADA 2023: CagriSema e seu potencial no tratamento da diabesidade
Perspectivas
A semaglutida oral na dose de 50 mg mostrou grande potencial no controle do diabetes, sobretudo considerando o fato de ser uma terapia via oral, que pode melhorar a aderência ao tratamento. Ainda, apesar do estudo ter um desenho feito para avaliar o impacto no diabetes, o impacto na perda de peso em pacientes com diabetes foi relevante. Novamente, não temos opções por via oral no momento que levam a uma perda de peso tão robusta em pacientes com DM. Resta saber o que sempre questionamos após resultados como esse: qual será o preço da formulação na dose mais elevada, uma vez que o custo até mesmo das doses atualmente disponíveis já são elevadíssimos para a realidade brasileira.
Não deixe de conferir os demais estudos e temas apresentados no congresso da ADA 2023, que veio carregado de novidades.
18 out. 2023 
2 min. 
