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Conscientização da Hemofilia: uma doença rara que merece atenção

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O dia 17 de Abril marca, no mundo, o dia de Conscientização sobre a Hemofilia, uma doença rara caracterizada pela deficiência congênita de produção de fatores da cascata de coagulação. Atualmente, somente a hemofilia A (deficiência de fator VIII – FVIII) e a hemofilia B (deficiência de fator IX -FIX) são caracterizadas como tal, enquanto outros fenótipos associados à deficiência de fatores específicos são classificados apenas como “rare bleeding disorders” (desordens raras associadas a sangramentos).

A prevalência da Hemofilia A é relatada em artigos científicos como 1 caso para cada 5.000 meninos nascidos-vivos ou 1: 10.000 nascidos vivos de ambos os sexos. A prevalência da Hemofilia B é estimada em 1 caso para cada 30.000 meninos nascidos-vivos. Essa desordem é recessiva ligada ao X e se origina a partir de mutações nos genes responsáveis pela produção dos fatores da coagulação (F8 e F9 – respectivamente), acometendo quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino, enquanto as meninas geralmente são heterozigotas para a mutação.

Classicamente as hemofilias se manifestam através de sangramentos espontâneos com amplo espectro de gravidade, podendo em alguns casos serem fatais. O diagnóstico e, portanto, dados relacionados à epidemiologia da doença estão intrinsecamente relacionados ao grau de desenvolvimento científico-tecnológico dos países e depende ainda do grau de suspeição clínica frente a um caso sugestivo. Os dados mais fidedignos sobre a doença são atribuídos ao National Health Service (NHS) do Reino Unido e ao European Hemophilia Safety Surveillance (EUHASS) registry.

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No Brasil, a estimativa é de que 14.000 pessoas convivam com essa doença. De acordo com o relatório anual de 2018 publicado pelo EUHASS, aproximadamente 40,5% dos pacientes com Hemofilia A possuem o fenótipo de maior gravidade, enquanto o mesmo fenótipo pode ser atribuído a 32,2% dos pacientes com Hemofilia B. A expectativa de vida do indivíduo diagnosticado com Hemofilia em países com amplo acesso à profilaxia e tratamento destes pacientes tende a ser 6 anos menor do que a população em geral. De frente a esses dados podemos entender o grau de morbidade da doença sobre a qualidade e perspectiva de vida desses pacientes.

Conscientização da Hemofilia: uma doença rara que merece atenção

Quando suspeitar da doença?

As hemofilias A e B apresentam sintomas muito semelhantes e caracterizam-se por sangramentos graves não restritos apenas a pele e mucosas, como sangramentos intra-articulares (principalmente cotovelos, joelhos e tornozelos), hematomas intramusculares, sangramentos intracranianos e intra-abdominais (trato gastrointestinal e gênito-urinário). Esses quadros podem vir acompanhados de instabilidade hemodinâmica e necessidade transfusional frequente, principalmente quando associados a fenótipos mais graves. Costumam ser pacientes jovens e que podem relatar episódios prévios de sangramentos espontâneos ou desproporcionados quando submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos ou traumas de baixa cinética. É comum ainda observarmos uma artropatia crônica ou subaguda caracterizada por edema, eritema e imobilidade articular atribuída aos sangramentos frequentes intra-articulares, sendo o sinal motivador da pesquisa clínica.

Fazendo o diagnóstico e o estadiamento da doença

Em geral, o primeiro teste a ser solicitado diante de um paciente com história clínica muito sugestiva de hemofilia é o coagulograma, com dosagem da Atividade de Protrombina (AP e INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (PTTa), estando este último comumente alterado pela marcada deficiência dos fatores mais relacionados à via intrínseca da cascata da coagulação. Em seguida procedemos ao “ensaio de mistura”, um teste que consiste em colocar o sangue do paciente em questão em contato com o plasma de um doador saudável e avaliar se haverá alguma mudança efetiva nos tempos de coagulação. No caso de falta dos fatores VIII e/ou IX, estes serão repostos pelo plasma controle e regularizarão o teste. A partir daí devemos solicitar a mensuração da atividade residual específica dos fatores VIII (FVIII:C) e IX (FIX:C) no plasma do paciente e o teste genético para confirmação nos casos graves e moderados quando disponível.

Pessoas com história familiar fortemente positiva para a doença devem também ser avaliadas, inclusive para aconselhamento genético. Por ser uma doença ligada ao X, os irmãos de mesma mãe do paciente fonte devem ser investigados para a presença da doença e as irmãs para a condição de portadoras da mutação (solicitação do teste genético).

Os fenótipos clínicos são classificados de acordo com a atividade residual específica dos fatores em questão:

  • Leve: 6UI/dL a 40UI/dL (maior que 0,05 a 0,40 UI/mL)
  • Moderada: 1UI/dL a 5UI/dL (0,01 a 0,05 UI/mL)
  • Severa: < 01UI/dL (menor que 0,01 UI/mL)

É possível que o teste de mistura seja não sugestivo e o paciente seja hemofílico?

A resposta para essa pergunta é: SIM! E isso envolve a presença de anticorpos inibitórios contra os fatores da coagulação chamados de “Inibidores”. Em pacientes hemofilícos, principalmente naqueles pacientes com diagnóstico de longa data e que já foram submetidos a múltiplas transfusões e/ou receberam fatores da coagulação de maneira profilática ou terapêutica, devemos suspeitar do desenvolvimento desses anticorpos que acabam por aderir aos fatores VIII e IX do plasma do paciente saudável não permitindo a normalização dos testes que abordamos no tópico anterior. É estimado que a incidência cumulativa do inibidor é de 20% a 35% na população em geral.

Profilaxia e Tratamento dos pacientes com Hemofilia: ainda um desafio.

Todos os pacientes com diagnóstico de hemofilia A ou B devem ser preferencialmente, acompanhados nos hemocentros. Esses locais contam com uma equipe multidisciplinar para abordagem dessas pessoas com foco na qualidade da assistência, o que possibilitou uma mudança de paradigma no acompanhamento desses pacientes. Geralmente o manejo desses pacientes envolve a administração dos fatores específicos da coagulação que faltam para aquele indivíduo em esquema de profilaxia com doses periódicas ou sob demanda e/ou tratamento dos quadros agudos de sangramento. Esses fatores podem ser recombinantes ou originários de plasma total a depender da disponibilidade dos centros. Na ausência destes, plasma total ou fatores de bypass como concentrado de complexo protrombínico parcialmente ativado (CCPa) e concentrado de fator VII ativado recombinante (rFVIIa).

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Em pacientes com presença de anticorpos inibidores pode ser necessário terapia de imunotolerância, que consiste em administração periódica de altas doses do concentrado de fator VIII por longos períodos. Alguns desses indivíduos somente responderão a terapias de bypass (conforme mencionado anteriormente) e/ou uso de anticorpos biespecíficos como o Emicizumab, aprovado pela Anvisa em 2019 para profilaxia em adultos e crianças com hemofilia A com ou sem inibidores do fator VIII e incorporado pela Portaria SCTIE/MS nº 62 para tratamento no SUS de pacientes com hemofilia A e inibidores contra o fator VIII que não responderam à imunotolerância.

Perspectivas futuras

As Hemofilias A e B configuram ainda um grande desafio de saúde principalmente nos países em desenvolvimento, nos quais as disponibilidades terapêuticas e diagnósticas são limitadas. Diversas instituições como a Federação Brasileira de Hemofilia realizam importante trabalho na conscientização e luta pelas terapias para os pacientes com hemofilia. Os protocolos de segurança transfusional e o desenvolvimento de terapias-alvo têm beneficiado muito os pacientes com hemofilia e colaboram com as perspectivas de um tratamento ambulatorial otimizado com a possibilidade de realização de profilaxia em ambiente domiciliar.

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# Berntorp E, Fischer K, Hart DP, Mancuso ME, Stephensen D, Shapiro AD, Blanchette V. Haemophilia. Nature Reviews Disease Primers. 2021;7(1). doi:10.1038/s41572-021-00278-x # Ministério da Saúde (BR). Manual de hemofilia / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Especializada e Temática. 2ª ed., 1. reimpr. 2015.
Referências bibliográficas:

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