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Devemos associar insulina e inibidores DPP4 para proteção cardiovascular em diabéticos?

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Não há questionamento acerca do benefício diabético em utilizar a insulinização, sobretudo quando estiver com mau controle glicêmico. A insulina ainda tem efeitos antioxidantes associados, conforme relatado em alguns estudos básicos, contudo não há relato de redução de eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos nos grandes ensaios randomizados.

No estudo publicado na Science Translational Medicine, houve a demonstração de dano oxidativo à parede dos vasos sanguíneos com o uso de insulina, fator este relacionado à formação de ateromatose. Mas como isso é possível?

Protenção cardiovascular em diabéticos

Há uma mudança de sinalização de insulina intracelular – via Akt para a sinalização extracelular – via quinase 1 e 2, fato que gera um estado de resistência vascular à insulina, mesmo em pacientes não diabéticos com aterosclerose instalada. Para tentar restaurar a sinalização normal, observou-se que o disparo continuado via Akt foi obtido através do uso de um inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP4), um antidiabético oral.

Experiências de laboratório revelaram que o uso do inibidor do DDP4 pode influenciar diretamente na mudança da resposta à insulina.

Leia também: Diabetes tipo 2: semaglutida oral e resultados cardiovasculares

Para melhor avaliação dos efeitos negativos da insulina e dos efeitos positivos dos inibidores de DDP4 sobre os vasos houve a validação em um modelo experimental com animais (ratos) que foram alimentados com dieta rica em gordura.

Em outro estudo, nos pacientes submetidos à revascularização miocárdica observaram-se altos níveis de insulina e DDP4, além de outras que influenciam na regulação da glicemia, ligadas diretamente ao estresse oxidativo vascular. Além disso, há relatos que as reservas de gordura possuem uma resposta aos análogos do GLP-1 e os inibidores do DDP4, por isso também, são auxiliares na redução de peso.

A pesquisa pode ajudar os investigadores reprogramar a resposta das artérias humanas ao tratamento com insulina, potencialmente levando aos benefícios cardiovasculares observados em estudos em animais. A associação entre insulinização e outras medicações não é rotina, ambas as medicações descritas nesse texto são validadas para uso no tratamento do diabetes mellitus.

Estudos realizados

Os estudos com os inibidores do DDP4 não demonstram aumento de eventos cardiovasculares adversos graves ao longo de vários anos. Os estudos publicados até fevereiro de 2019 não indicaram nenhuma diferença significante nas taxas de importantes eventos cardiovasculares observados entre os grupos placebo e de tratamento em qualquer desses estudos – sitagliptina (estudo TECOS), saxagliptina (estudo SAVOR-TIMI 53), alogliptina (estudo EXAMINE) e linagliptina (estudo CARMELINA). Sobretudo, a medicação foi associada com baixo risco de hipoglicemia nos estudos de terapia em combinação.

A comprovação de tais achados através de ensaios clínicos randomizados visando redução de eventos cardiovasculares e até melhora da resposta a insulinoterapia às custas de menores doses com certeza trariam benefício para o manejo dos pacientes diabéticos. E será, que em algum momento poderá ser extrapolado para redução de aterosclerose e outros benefícios cardiovasculares? É fato que há um caminho inexplorado, muitas descobertas sobre esses agentes e sua relação nos diversos processos envolvendo coração e vasos sanguíneos ainda estão pendentes para melhor manejo e prevenção de eventos maiores nos pacientes.

Os estudos atuais com os inibidores do SGLT2 (EMPA-REG, DECLARE-TIMI, DAPA-HF, EMPEROR REDUCED – mais atual… e tantos outros) vieram para mudar o olhar médico à respeito dos antidiabéticos, ambos demonstraram redução de eventos cardiovasculares e nas internações no paciente com insuficiência cardíaca, com ou sem diabetes mellitus associada! Sem falar do benefício desta classe na redução da nefropatia (DAPA-CKD)…

Enfim, isso já é assunto para outro texto!

Autora:

Referências bibliográficas:

  • Hampton T. Insulin Given With DPP4 Inhibitors Might Protect Blood Vessels in Patients With Diabetes. JAMA July 7, 2020; 324: 15-16. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767841
  • Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2011; 2:101.
  • Scirica BM et al, for the SAVOR-TIMI 53 Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. NEJM 2013; 369: 1317-1326.
  • Li L, Li S, Deng K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2016; 352: i610.

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