Fazirsiran para doença hepática associada a deficiência de alfa-1-anti-tripsina

A doença hepática pode ser causada por uma deficiência de alfa-1-antitripsina (A1AT). Conheça estudo sobre uso da Fazirsiran nesses casos.

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A deficiência de alfa-1-antitripsina (A1AT) é causada por mutações no gene SERPINA1, levando a doença pulmonar e hepática. Cerca de 95% dos casos de deficiência de A1AT são secundários a substituição em homozigose de um único aminoácido, Glu342Lys (inibidor de proteinase [PI] ZZ), que produz uma proteína A1AT mal dobrada e de difícil secreção, chamada Z-A1AT. Dessa forma, ocorre a retenção de Z-A1AT no fígado e uma deficiência de A1AT no soro, o que predispõe os pacientes à cirrose e enfisema pulmonar.

No fígado, as proteínas mutantes polimerizam e persistem no retículo endoplasmático dos hepatócitos como inclusões que são positivas à coloração por ácido periódico de Schiff com digestão por diástase (PAS-D), uma marca histológica de doença hepática associada a deficiência de A1AT. O risco de cirrose varia 20 a 40% entre as pessoas com doença hepática, a qual, geralmente, se manifesta na quarta ou quinta década de vida. Atualmente, não existe nenhum tratamento específico para doença hepática associada a deficiência de A1AT.

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O RNA de interferência (RNAi) é um mecanismo celular natural que regula a expressão gênica. O fazirsiran (anteriormente ARO-AAT) é um RNAi terapêutico experimental que contém um pequeno RNA de interferência sintético, de fita dupla, conjugado com N-acetilgalactosamina, que se liga ao receptor de asialoglicoproteína do hepatócito para facilitar a captação endossômica e a entrega intracelular. O fazirsiran causa, então, a degradação do RNA mensageiro da A1AT e Z-A1AT, reduzindo, assim, a síntese dessas proteínas nos hepatócitos. Recentemente, Strnad e colaboradores publicaram os resultados do estudo de fase 2 com essa droga em pacientes com doença hepática associada a deficiência de A1AT.  

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 Metodologia

Ensaio clínico aberto multicêntrico de fase 2, o qual avaliou o uso de Fazirsiran em pacientes adultos (18-75 anos) portadores do genótipo PiZZ do gene SERPINA 1 e fibrose hepática grau 1 a 3 de Metavir. Foram excluídos pacientes com história de tabagismo diário por mais de 12 meses, uso de álcool regular, cirrose, alanina e aspartato aminotransferase superior 250U/L, taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml por minuto, VEF1 pós-broncodilatação inferior a 65% em pacientes sem tratamento para aumento de A1AT e 45% em pacientes recebendo terapia de aumento de A1AT.

Os pacientes foram randomizados para receber Fazirsiran na dose de 200 mg (coortes 1 [4 pacientes] e 2 [8 pacientes]) ou 100 mg (coorte 1b [4 pacientes]) por via subcutânea no dia 1, na semana 4 e depois a cada 12 semanas. Amostras de biópsia hepática pareadas foram coletadas no início, na semana 24 para coortes 1 e 1b e semana 48 para coorte 2. 

O desfecho primário foi a mudança da linha de base até a semana 24 (coortes 1 e 1b) ou semana 48 (coorte 2) nas concentrações hepáticas de Z-A1AT, que foram medidas por meio de cromatografia líquida-espectrometria de massa. A escala histológica por PAS-D foi usada para medir o grau de envolvimento dos tratos portais, envolvimento de hepatócitos periportais da zona 1 e distribuição de glóbulos PAS-D positivos.

Resultados

Um total de 18 pacientes foram selecionados, sendo 16 incluídos no estudo. Quatorze pacientes foram avaliados quanto a alterações na concentração hepática de Z-A1AT na semana 24 ou 48, e 15 pacientes foram avaliados para fibrose. Dois pacientes (na coorte 2) tinham amostras insuficientes na semana 48 para cromatografia líquida-espectrometria de massa e 1 paciente (coorte 1b) tinha uma amostra insuficiente para avaliação de fibrose na triagem. 

Todos os pacientes apresentaram redução do acúmulo de Z-A1AT no fígado (redução mediana, -83,3% na semana 24 ou 48). Observou-se uma redução sérica de Z-A1AT na semana 6 de −90±5% entre aqueles que receberam 200mg e −87±6% naqueles que utilizaram a dose de 100-mg. À histologia, o tratamento foi associado a uma redução na carga de glóbulos PAS-D positivos e na pontuação média do escore histológico [7,4 (as pontuações variam de 0 a 9, com pontuações mais altas indicando uma carga maior) na linha de base para 2,3 na semana 24 ou 48].

Todas as coortes tiveram redução das concentrações de enzimas hepáticas da semana 16 a 52. Regressão da fibrose (≥1 estágio) foi observada em 7 dos 15 pacientes, enquanto em 2 observou-se progressão da fibrose após 24 ou 48 semanas. Não foram observados eventos adversos que levaram a descontinuação do medicamento. O evento adverso mais comum foi artralgia e aumento das concentrações de sangue creatinofosfoquinase (quatro pacientes [25%] cada) Quatro eventos adversos graves (miocardite viral, diverticulite, dispneia e neurite vestibular) foram relatados. 

Mensagens práticas

O fazirsiran é o primeiro medicamento com potencial para tratamento da doença hepática associada a deficiência de A1AT. Observou-se redução significativa no acúmulo de Z-A1AT intra-hepático e no nível sérico de Z-A1AT, com melhora concomitante nos marcadores bioquímicos e histológicos de inflamação. Apesar de reduções acentuadas nas concentrações hepáticas de Z-A1AT terem sido demonstradas em todos os pacientes, a regressão da fibrose não foi uniforme durante as primeiras 24 ou 48 semanas de tratamento.

Um ensaio clínico controlado por placebo com amostras maiores de pacientes e duração de tratamento mais longa é necessário para confirmar o efeito de fazirsiran na fibrose hepática induzida por deficiência de A1AT.

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Especialidades

# Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, Griffiths W, Trautwein C, Loomba R, Schluep T, Chang T, Yi M, Given BD, Hamilton JC, San Martin J, Teckman JH. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2022 Jun 25. doi: 10.1056/NEJMoa2205416. Epub ahead of print.